2020年3月，我國抗疫幾近結(jié)束，近兩日已無內(nèi)源性新增確診患者，但新冠病毒正肆掠全球其他國家，病毒感染導(dǎo)致的重癥與細(xì)胞因子風(fēng)暴密切相關(guān)?；诖?，我們今天談?wù)勗瓶寺∷鼙M到的綿薄之力。

細(xì)胞因子風(fēng)暴（Cytokine Storm）又稱細(xì)胞因子瀑布級(jí)聯(lián)（Cytokine Cascade）、高細(xì)胞因子血癥 (Hypercytokinemia)或細(xì)胞因子釋放綜合征（Cytokine Release Syndrome，CRS），它是機(jī)體對(duì)病毒、細(xì)菌、移植物或其他外界刺激所產(chǎn)生的一種過度免疫應(yīng)答。一般來說，正常的免疫系統(tǒng)能清除感染，但是當(dāng)其被過度激活甚至失去控制時(shí)，則會(huì)反過來傷害機(jī)體，細(xì)胞因子風(fēng)暴就是這種傷害性表現(xiàn)的一種極端例子。

細(xì)胞因子風(fēng)暴發(fā)生時(shí)會(huì)導(dǎo)致機(jī)體免疫細(xì)胞及其所產(chǎn)生的細(xì)胞因子形成特定的正反饋機(jī)制，使包括干擾素（Interferon，IFN）、白介素（Interleukin，IL）、腫瘤壞死因子（Tumor necrosis factor，TNF）、集落刺激因子（Colony Stimulating Factor，CSF）、趨化因子（Chemokine）等在內(nèi)的多種細(xì)胞因子在組織、器官中異常升高，進(jìn)而迅速導(dǎo)致單器官或多器官損傷、功能衰竭，并最終威脅生命¹。

細(xì)胞因子風(fēng)暴最早于1993年由Ferrara等人在移植物抗宿主病（graft-versus-host disease、GVHD）中提出²，近年由于其在病毒感染中的多發(fā)性，以及CAR-T細(xì)胞免疫療法（Chimeric Antigen Receptor T Cell Immunotherapy）在抗腫瘤治療中的應(yīng)用而引起重視，最近則是在2020年初的新冠病毒爆發(fā)中再次成為了眾人關(guān)注的焦點(diǎn)。然而細(xì)胞因子風(fēng)暴在這些不同的生物學(xué)過程中所起的作用以及激活的細(xì)胞因子是不盡相同的。

首先，多種病原感染會(huì)引起細(xì)胞因子風(fēng)暴，這些病原不僅包括病毒，例如：巨細(xì)胞病毒（CMV）、天花（Variola）病毒、SARS-CoV、SARS-CoV-2、MERS-CoV、埃博拉病毒（Ebola Virus）、登革熱病毒（Dengue Fever Virus）、流感病毒（Influenza Virus）等，也包含細(xì)菌，例如土拉弗朗西斯菌、A型鏈球菌等。據(jù)Farrara等人對(duì)H5N1病毒和H3N2、H1N1普通流感病毒感染者的對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)H5N1病毒感染患者具有更高水平的IP-10、MCP-1、MIG、IL8、IL10、IL6、IFN-γ³。Kelvin等對(duì)H1N1病毒感染的研究發(fā)現(xiàn)H1N1感染使IP-10、MCP-1、MIP-1β、IL8、IL9、IL17、IL6、TNF-α、IL15、IL12p70顯著升高，其中IL15、IL12p70、IL6是危重癥的標(biāo)志⁴。SARS冠狀病毒感染相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)其主要導(dǎo)致IFN-α、IFN-γ、IL1、IL6、IL12、TGF-β等因子的升高，而MERS病毒感染相關(guān)的細(xì)胞因子則為IL1β、IL6、IL8、IL2、IFN-β^5，6。Huang等在2020年對(duì)SARS-CoV-2的研究發(fā)現(xiàn)，重癥監(jiān)護(hù)（ICU）患者的血漿中IL2、IL7、IL10、GCSF、IP10、MCP-1、MIP-1α和TNF-α水平高于非重癥患者⁷。

另外，多種疾病的自然進(jìn)程也可能會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞因子風(fēng)暴，例如胰腺炎（Pancreatitis）、嗜血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥（Hemophagocytic Lymphohistiocytosis，HLH）、多發(fā)性硬化癥（Multiple Sclerosis，MS）等。Rohit發(fā)現(xiàn)在急性胰腺炎引起的CRS中，TNF-α、IL1、IL10、IL6、IL8、PAF等因子水平顯著提高⁸；Ellen等報(bào)道，IFN-γ、TNF-α、IL6、IL10和IL18等因子可作為HLH治療設(shè)計(jì)中的靶點(diǎn)⁹。

除感染與疾病外，醫(yī)源性治療，例如CAR-T療法、免疫檢查點(diǎn)（Immunocheckpoint ）抑制劑治療以及器官移植等，也會(huì)引起細(xì)胞因子風(fēng)暴。以CAR-T療法為例，Kevin等報(bào)道，接受靶向CD19 CAR-T療法的患者中，CRS的發(fā)生率高達(dá)70% ¹⁰。在完成CAR-T輸注后，T細(xì)胞過度激活或源于靶細(xì)胞裂解導(dǎo)致IFN-γ、IL6或TNF-α等細(xì)胞因子的連續(xù)釋放，這些細(xì)胞因子進(jìn)一步激活免疫細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞）和內(nèi)皮細(xì)胞，造成細(xì)胞因子的過度級(jí)聯(lián)釋放進(jìn)而導(dǎo)致CRS 。CAR-T治療引發(fā)的CRS所涉及的細(xì)胞因子包括IFN-γ、IL2、IL6、IL8、IL1、IL10、IL12、IL15、TNF-α、MCP-1、MIP-1α等^11，12。但是與病毒感染導(dǎo)致的細(xì)胞因子風(fēng)暴不同的是，因?yàn)?/span>CAR-T治療產(chǎn)生的CRS與接受治療的患者體內(nèi)CAR-T細(xì)胞增殖情況是一致的，所以CRS的發(fā)生又是患者對(duì)CAR-T細(xì)胞治療反應(yīng)的一個(gè)重要的參考指標(biāo)。目前，通過對(duì)大量研究數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，TNF-α、IFN-γ、IL6、IL10等細(xì)胞因子已用作CAR-T治療期間的常規(guī)監(jiān)測(cè)¹¹。

表1：不同原因?qū)е碌募?xì)胞因子風(fēng)暴涉及的細(xì)胞因子比較：

因?yàn)榧?xì)胞因子風(fēng)暴所導(dǎo)致的嚴(yán)重病理反應(yīng)，對(duì)其進(jìn)行檢測(cè)和治療對(duì)疾病的發(fā)展和治療均具有重要意義。目前對(duì)CRS進(jìn)行治療的主流思路有：1）關(guān)鍵細(xì)胞因子的阻斷劑，抗IL6受體的單克隆藥物托珠單抗已廣泛用于CAR-T引起的CRS的治療中，另外TNF-α、IL1等阻滯劑和受體拮抗劑也被證明具有不錯(cuò)的療效；2）抑制鞘氨醇-1-磷酸鹽( Sphingosine-1-Phosphate，S1P) 受體信號(hào)通路，研究表明通過S1P1激動(dòng)劑調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞上的S1P1表達(dá)可以抑制細(xì)胞因子和先天免疫細(xì)胞募集，進(jìn)而抑制CRS發(fā)生與發(fā)展¹³。3）免疫抑制劑——糖皮質(zhì)激素。另外，補(bǔ)體抑制劑，PPAR-γ拮抗劑，激活可溶性配體Slit內(nèi)皮特異性的Robo4依賴性信號(hào)途徑等多種方式也在持續(xù)研究中。

針對(duì)不同疾病和治療導(dǎo)致的CRS的細(xì)胞因子的檢測(cè)，云克隆可提供全方位的試劑服務(wù)科研工作者：

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