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淺談SARS-CoV-2、SARS-CoV及MERS-CoV作用于機(jī)體的共有靶點(diǎn)


        2020年,一種新型冠狀病毒——SARS-CoV-2肆掠全球,感染機(jī)體可引起以呼吸系統(tǒng)為主要癥狀的疾病,命名為新型冠狀病毒肺炎(COVID-192012年的中東呼吸綜合征(MERS)和2002的嚴(yán)重急性呼吸綜合征(SARS也是分別由MERS-CoVSARS-CoV這兩種冠狀病毒感染導(dǎo)致。后期的病毒學(xué)及醫(yī)學(xué)研究中對冠狀病毒的研究將十分必要。

冠狀病毒根據(jù)其基因組結(jié)構(gòu),分為四類:α類、β類、γ類和δ類。其中,α類和β類只會感染哺乳動物,γ類和δ類主要感染禽類。SARS-CoV-2、SARS-CoVMERS-CoV這三種冠狀病毒同屬于β類,其基因組結(jié)構(gòu)如下圖:

 

1. SARS-CoV-2、SARS-CoVMERS-CoV的基因結(jié)構(gòu)圖

 

1. SARS-CoV-2、SARS-CoVMERS-CoV感染機(jī)體均依賴于TMPRSS2的活性

SARS-CoV-2S蛋白保留了SARS-CoV與受體ACE2作用的結(jié)構(gòu)構(gòu)象,并已有研究結(jié)果表明SARS-CoV-2SARS-CoV感染機(jī)體的受體和機(jī)制是相同的。TMPRSS2抑制劑能有效阻止SARS-CoV-2SARS-CoV進(jìn)入細(xì)胞,這表明SARS-CoV-2、SARS-CoV感染機(jī)體依賴于TMPRSS2的活性。MERS-CoV也是依靠S蛋白與細(xì)胞表面的受體進(jìn)行結(jié)合,與SARS-CoV-2SARS-CoV不同的是,MERS-CoV識別的是DPP4CD26受體,MERS-CoV感染機(jī)體的過程同樣依賴于TMPRSS2的活性,TMPRSS2的活化可誘導(dǎo)病毒與細(xì)胞膜融合。

 

2. SARS-CoV-2、SARS-CoVMERS-CoV感染機(jī)體后,機(jī)體的免疫應(yīng)答

目前,對于以上三種冠狀病毒入侵機(jī)體引起的肺炎,尚無特效藥,主要還是依靠機(jī)體的免疫系統(tǒng)。固有免疫細(xì)胞識別病毒的入侵可以激活NF-κBSTAT3,激活下游的細(xì)胞因子大量釋放,從而出現(xiàn)致命性急性呼吸窘迫綜合征。在感染SARS-CoV-2的病人中,檢測到總的中性粒細(xì)胞升高、淋巴細(xì)胞下降35%,血清中IL6升高約52%,CRP升高約84%,同時伴隨MCP-1、MIP-1A、TNFα、IL2、 IL8、IL10、IFNγ、MIP-1BIL15、IL17、CCL5、IFNβCXCL10升高。在SARS-CoVMERS-CoV感染的病人血清中,也同樣檢測到IL6CRP、MCP-1、MIP-1A、TNFα、IFNγ、IL10、IL15IL17、CCL5、IFNβ、CXCL10的升高。這提示COVID-19、SARSMERS可能是由相似的細(xì)胞因子介導(dǎo)的細(xì)胞因子風(fēng)暴。下圖為機(jī)體感染SARS-CoV-2,誘發(fā)細(xì)胞因子過度產(chǎn)生并出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)的模式圖:

 

 

2. 誘發(fā)細(xì)胞因子過度產(chǎn)生并出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)的模式圖

圖片來源:COVID-19: a new virus, but an old cytokine release syndrome

又有研究表明,高致病性的SARS-CoV-2、SARS-CoVMERS-CoV N蛋白可以通過MASP-2介導(dǎo)的補(bǔ)體過度激活加重機(jī)體的肺損傷。

 

3. SARS-CoV-2、SARS-CoVMERS-CoV感染機(jī)體后,機(jī)體的抗病毒反應(yīng)

冠狀病毒是一類RNA病毒,由體內(nèi)RNA識別受體識別,如TLR3,TLR7等,進(jìn)而激活下游的級聯(lián)反應(yīng),如:NF-κB,IRF3,同時,伴隨著核轉(zhuǎn)移,轉(zhuǎn)錄因子可誘導(dǎo)I型干擾素和促炎因子的釋放。這可以看作是病毒入侵機(jī)體的第一道防線。為逃避機(jī)體的抗病毒反應(yīng),SARS-CoV-2、SARS-CoVMERS-CoVM蛋白依賴于一定水平TBK1的磷酸化和IRF3的活化抑制I型干擾素反應(yīng),從而抑制機(jī)體的抗病毒反應(yīng)。

對于冠狀病毒感染的固有免疫應(yīng)答,依賴于I型干擾素反應(yīng),而抗病毒反應(yīng)的啟動又需要固有免疫細(xì)胞識別到病毒的入侵。下圖為病毒入侵機(jī)體時,機(jī)體的抗病毒反應(yīng)的簡易模式圖:

 

3. 機(jī)體的抗病毒反應(yīng)的簡易模式圖

圖片來源:Immune responses in COVID-19 and potential vaccines: Lessons learned from SARS and MERS epidemic

 

下表為SARS-CoV-2、SARS-CoVMERS-CoV作用于機(jī)體的部分共有靶點(diǎn)列表:

蛋白名稱

云克隆貨號

蛋白名稱

云克隆貨號

TMPRSS2

C795

NF-κB

B824

STAT3

B743

IL6

A079

CRP

A821

MCP-1

A087

MIP-1A

A092

TNFα

A133

IL10

A056

IFNγ

A049

IL15

A061

IL17

A063

CCL5

A116

IFNβ

A222

CXCL10

A371

TLR3

B989

TLR7

B950

IRF3

B589

TBK1

H061

STAT1

B740

STAT2

B796

MASP-2

A859