淺談SARS-CoV-2、SARS-CoV及MERS-CoV作用于機(jī)體的共有靶點(diǎn)
2020年,一種新型冠狀病毒——SARS-CoV-2肆掠全球,感染機(jī)體可引起以呼吸系統(tǒng)為主要癥狀的疾病,命名為新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)。2012年的中東呼吸綜合征(MERS)和2002年的嚴(yán)重急性呼吸綜合征(SARS)也是分別由MERS-CoV和SARS-CoV這兩種冠狀病毒感染導(dǎo)致。后期的病毒學(xué)及醫(yī)學(xué)研究中對冠狀病毒的研究將十分必要。
冠狀病毒根據(jù)其基因組結(jié)構(gòu),分為四類:α類、β類、γ類和δ類。其中,α類和β類只會感染哺乳動物,γ類和δ類主要感染禽類。SARS-CoV-2、SARS-CoV和MERS-CoV這三種冠狀病毒同屬于β類,其基因組結(jié)構(gòu)如下圖:
圖1. SARS-CoV-2、SARS-CoV和MERS-CoV的基因結(jié)構(gòu)圖
1. SARS-CoV-2、SARS-CoV及MERS-CoV感染機(jī)體均依賴于TMPRSS2的活性
SARS-CoV-2的S蛋白保留了SARS-CoV與受體ACE2作用的結(jié)構(gòu)構(gòu)象,并已有研究結(jié)果表明SARS-CoV-2和SARS-CoV感染機(jī)體的受體和機(jī)制是相同的。TMPRSS2抑制劑能有效阻止SARS-CoV-2、SARS-CoV進(jìn)入細(xì)胞,這表明SARS-CoV-2、SARS-CoV感染機(jī)體依賴于TMPRSS2的活性。MERS-CoV也是依靠S蛋白與細(xì)胞表面的受體進(jìn)行結(jié)合,與SARS-CoV-2和SARS-CoV不同的是,MERS-CoV識別的是DPP4(CD26)受體,但MERS-CoV感染機(jī)體的過程同樣依賴于TMPRSS2的活性,TMPRSS2的活化可誘導(dǎo)病毒與細(xì)胞膜融合。
2. SARS-CoV-2、SARS-CoV及MERS-CoV感染機(jī)體后,機(jī)體的免疫應(yīng)答
目前,對于以上三種冠狀病毒入侵機(jī)體引起的肺炎,尚無特效藥,主要還是依靠機(jī)體的免疫系統(tǒng)。固有免疫細(xì)胞識別病毒的入侵可以激活NF-κB和STAT3,激活下游的細(xì)胞因子大量釋放,從而出現(xiàn)致命性急性呼吸窘迫綜合征。在感染SARS-CoV-2的病人中,檢測到總的中性粒細(xì)胞升高、淋巴細(xì)胞下降約35%,血清中IL6升高約52%,CRP升高約84%,同時伴隨MCP-1、MIP-1A、TNFα、IL2、 IL8、IL10、IFNγ、MIP-1B、IL15、IL17、CCL5、IFNβ、CXCL10升高。在SARS-CoV及MERS-CoV感染的病人血清中,也同樣檢測到IL6、CRP、MCP-1、MIP-1A、TNFα、IFNγ、IL10、IL15、IL17、CCL5、IFNβ、CXCL10的升高。這提示COVID-19、SARS及MERS可能是由相似的細(xì)胞因子介導(dǎo)的細(xì)胞因子風(fēng)暴。下圖為機(jī)體感染SARS-CoV-2時,誘發(fā)細(xì)胞因子過度產(chǎn)生并出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)的模式圖:
圖2. 誘發(fā)細(xì)胞因子過度產(chǎn)生并出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)的模式圖
(圖片來源:COVID-19: a new virus, but an old cytokine release syndrome)
又有研究表明,高致病性的SARS-CoV-2、SARS-CoV及MERS-CoV N蛋白可以通過MASP-2介導(dǎo)的補(bǔ)體過度激活加重機(jī)體的肺損傷。
3. SARS-CoV-2、SARS-CoV及MERS-CoV感染機(jī)體后,機(jī)體的抗病毒反應(yīng)
冠狀病毒是一類RNA病毒,由體內(nèi)RNA識別受體識別,如TLR3,TLR7等,進(jìn)而激活下游的級聯(lián)反應(yīng),如:NF-κB,IRF3,同時,伴隨著核轉(zhuǎn)移,轉(zhuǎn)錄因子可誘導(dǎo)I型干擾素和促炎因子的釋放。這可以看作是病毒入侵機(jī)體的第一道防線。為逃避機(jī)體的抗病毒反應(yīng),SARS-CoV-2、SARS-CoV及MERS-CoV的M蛋白依賴于一定水平TBK1的磷酸化和IRF3的活化抑制I型干擾素反應(yīng),從而抑制機(jī)體的抗病毒反應(yīng)。
對于冠狀病毒感染的固有免疫應(yīng)答,依賴于I型干擾素反應(yīng),而抗病毒反應(yīng)的啟動又需要固有免疫細(xì)胞識別到病毒的入侵。下圖為病毒入侵機(jī)體時,機(jī)體的抗病毒反應(yīng)的簡易模式圖:
圖3. 機(jī)體的抗病毒反應(yīng)的簡易模式圖
(圖片來源:Immune responses in COVID-19 and potential vaccines: Lessons learned from SARS and MERS epidemic)
下表為SARS-CoV-2、SARS-CoV及MERS-CoV作用于機(jī)體的部分共有靶點(diǎn)列表:
蛋白名稱 | 云克隆貨號 | 蛋白名稱 | 云克隆貨號 |
TMPRSS2 | C795 | NF-κB | B824 |
STAT3 | B743 | IL6 | A079 |
CRP | A821 | MCP-1 | A087 |
MIP-1A | A092 | TNFα | A133 |
IL10 | A056 | IFNγ | A049 |
IL15 | A061 | IL17 | A063 |
CCL5 | A116 | IFNβ | A222 |
CXCL10 | A371 | TLR3 | B989 |
TLR7 | B950 | IRF3 | B589 |
TBK1 | H061 | STAT1 | B740 |
STAT2 | B796 | MASP-2 | A859 |