2020年4月24日，Cell Death & Disease上發(fā)表 了Deficiency in the autophagy modulator Dram1 exacerbates pyroptotic cell death of Mycobacteria-infected macrophages一文。主要講述了關(guān)于Dram1的缺乏加劇結(jié)核分枝桿菌感染的巨噬細(xì)胞焦亡的故事。

DNA損傷調(diào)節(jié)自噬調(diào)節(jié)因子1（Dram1）是自噬和細(xì)胞死亡的應(yīng)激誘導(dǎo)調(diào)節(jié)因子。Dram1與癌癥，心肌梗塞和傳染性疾病相關(guān)，但我們對該跨膜蛋白的分子和細(xì)胞功能了解甚少。  此前，研究者們認(rèn)為Dram1可作為結(jié)核病（TB）的宿主抗性因子和宿主定向抗感染治療的潛在靶標(biāo)。在這項(xiàng)研究中，制備了一個斑馬魚Dram1突變體，并使用一種在結(jié)核研究中廣泛使用的模型——海魚分枝桿菌（Mm）感染模型來研究Dram1功能喪失導(dǎo)致的影響。 與以前的敲低分析一致，Dram1突變增強(qiáng)了斑馬魚幼蟲對Mm的易感性。RNA測序揭示了Dram1缺乏對Mm感染期間代謝、免疫反應(yīng)和細(xì)胞死亡途徑的主要影響，而在未感染條件下，對蛋白酶和代謝途徑的影響很小。

此外，未受處理的Dram1突變體未顯示明顯的自噬缺陷，但在不存在Dram1的情況下降低了Mm的自噬靶向性。Dram1突變體中巨噬細(xì)胞的吞噬能力未受影響，但含Mm的囊泡的酸化作用大大降低，表明Dram1是吞噬體成熟所必需的。 通過體內(nèi)成像觀察到Dram1缺陷型巨噬細(xì)胞不能在感染的早期階段限制Mm。由此導(dǎo)致的細(xì)菌感染量的增加可以通過敲除炎性胱天蛋白酶a（caspa）和加德明Eb（gsdmeb）來逆轉(zhuǎn)，這表明細(xì)胞焦亡是Dram1突變體中受Mm感染的巨噬細(xì)胞過早死亡的潛在機(jī)制。 

總體而言，這些數(shù)據(jù)表明在不存在Dram1的情況下，由于含分枝桿菌的囊泡成熟度降低，細(xì)胞內(nèi)封閉失敗以及受感染的巨噬細(xì)胞的焦亡，促進(jìn)了斑馬魚幼蟲中分枝桿菌感染的傳播。這些結(jié)果表明Dram1在宿主對細(xì)胞內(nèi)感染的抗性中起著重要作用，并且其在自噬和細(xì)胞死亡的交叉點(diǎn)起作用。

該研究主要生物學(xué)靶標(biāo)如下：