細(xì)胞焦亡（Pyroptosis），又稱細(xì)胞炎性壞死，是一種新近發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞程序性死亡方式。表現(xiàn)為細(xì)胞不斷脹大直至細(xì)胞膜破裂，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)容物的釋放進(jìn)而激活強烈的炎癥反應(yīng)。細(xì)胞焦亡廣泛參與感染性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病和動脈粥樣硬化性疾病等的發(fā)生發(fā)展，對細(xì)胞焦亡的深入研究有助于為臨床防治提供新思路，近幾年，細(xì)胞焦亡的研究熱度迅猛上升，已成為一個新的研究熱點。

2001年，Cookson和Brennan最早提出了細(xì)胞焦亡的概念，用來形容炎癥細(xì)胞中的一種依賴于Caspase 1的細(xì)胞死亡方式，這是一種完全不同于細(xì)胞凋亡的死亡方式。與細(xì)胞凋亡相比，細(xì)胞焦亡發(fā)生的更快，并伴有大量促炎因子釋放。那么，細(xì)胞焦亡發(fā)生的機制如何？研究細(xì)胞焦亡又會對生命科學(xué)領(lǐng)域帶來怎樣的意義呢？以下，我們從細(xì)胞焦亡發(fā)現(xiàn)的歷程逐漸闡明其發(fā)生的機制、原理及研究意義。

自自提出細(xì)胞焦亡概念的很長一段時間，其機制一直沒有重要的進(jìn)展。直到2015年9月，由北京生命科學(xué)研究所邵峰團(tuán)隊在《Nature》在線發(fā)表“Cleavage of GSDMD by inflammatory caspases determines pyroptotic cell death”，該研究首次闡明細(xì)胞焦亡的關(guān)鍵分子機制。GSDMD屬于一個被稱為gasdermin的功能未知的蛋白家族，該家族還包括GSDMA，GSDMB，GSDMC，DFNA5，DFNB59等。研究發(fā)現(xiàn)GSDMD是所有炎性Caspases（包括：Caspase 1/4/5/11）的一個共有底物蛋白，這些炎性Caspases特異性的切割GSDMD兩個結(jié)構(gòu)域中間的連接區(qū)域，而凋亡相關(guān)的Caspases（Caspase 2/3/6/7/8/9/10）卻不能。在細(xì)胞中表達(dá)基因工程改造的GSDMD，可以使細(xì)胞在其它蛋白酶刺激下發(fā)生焦亡，甚至可以將細(xì)胞凋亡轉(zhuǎn)化為焦亡。這些結(jié)果證明GSDMD的N端結(jié)構(gòu)域具有誘發(fā)細(xì)胞焦亡的活性，GSDMD在被炎性Caspases切割后釋放出來的N端結(jié)構(gòu)域就足以引發(fā)細(xì)胞焦亡，GSDMD蛋白的切割對于炎性Caspases激活引發(fā)的細(xì)胞焦亡是必要且充分條件。

2016年6月，由王大成和邵峰院士合作于《Nature》在線發(fā)表“Pore-forming activity and structural autoinhibition of the gasdermin family”，研究證實GSDMD是炎性Csapases誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡的直接作用分子，首次揭示了gasdermin 家族蛋白的N端結(jié)構(gòu)域具有在膜上打孔進(jìn)而破壞細(xì)胞膜的功能。同年7月，來自波士頓兒童醫(yī)院細(xì)胞與分子醫(yī)學(xué)計劃的Judy Lieberman博士和Hao Wu博士在《Nature》在線發(fā)表“Inflammasome-activated gasdermin D causes pyroptosis by forming membrane pores”，該研究揭示了敗血癥和阻止細(xì)菌攻擊所需的終末細(xì)胞事件。研究證實，炎性Caspases經(jīng)激活后切割GSDMD釋放出活性片段，即GSDMD-NT，GSDMD-NT在胞膜聚集形成電子顯微鏡可見的膜穿孔，從而快速殺死細(xì)胞，引發(fā)炎癥性壞死（即細(xì)胞焦亡）并釋放大量炎性因子，如：IL1b，IL18。同時，體外研究結(jié)果表明GSDMD-NT可直接殺死宿主細(xì)胞外的細(xì)菌，為協(xié)助治療細(xì)菌感染提供了新思路，為敗血癥及自身免疫疾病的治療提供了理論基礎(chǔ)。

2017年5月，邵峰團(tuán)隊又一次在《Nature》在線發(fā)表“Chemotherapy drugs induce pyroptosis through caspase-3 cleavage of a Gasdermin”，研究發(fā)現(xiàn)，和GSDMD類似，Caspase 3特異性切割活化的GSDME，可在膜上打孔并觸發(fā)細(xì)胞焦亡。以高表達(dá)GSDME的正常細(xì)胞和癌細(xì)胞作為研究對象，用化療藥物進(jìn)行處理，發(fā)現(xiàn)表達(dá)GSDME陽性的細(xì)胞發(fā)生焦亡，并同時伴隨Caspase 3依賴的GSDME切割，而不表達(dá)GSDME的細(xì)胞則發(fā)生凋亡，并在GSDME陽性細(xì)胞中用RNAi敲低GSDME表達(dá)后，化療藥物引起的細(xì)胞焦亡轉(zhuǎn)換為凋亡。該研究揭示了細(xì)胞焦亡向細(xì)胞凋亡轉(zhuǎn)換的關(guān)鍵分子機制，并提示GSDME介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡很可能是化療藥物產(chǎn)生毒副作用的重要原因，為癌癥治療提供了新思路。

2020年2月，邵峰團(tuán)隊在《Cell》在線發(fā)表“Structural mechanism for GSDMD targeting by autoprocessed caspases in pyroptosis”，該研究在國際上首次完整地揭示了天然免疫應(yīng)答中Caspase精確地自剪切活化，進(jìn)而特異地識別和切割GSDMD，觸發(fā)細(xì)胞焦亡的分子機制。

（圖片來源：《Cell》雜志）

2020年3月，兩篇以細(xì)胞焦亡為研究熱點的文章同時發(fā)表于《Nature》，一篇是美國Judy Lieberman博士和張志斌博士研究團(tuán)隊發(fā)表的“Gasdermin E suppresses tumor growth by activating anti-tumor immunity”,該研究揭示了腫瘤中GSDME通過增強腫瘤浸潤性NK細(xì)胞和CD8⁺T細(xì)胞的抗腫瘤功能從而發(fā)揮抑瘤作用。另一篇是邵峰團(tuán)隊的“A bioorthogonal system reveals antitumour immune function of pyroptosis”，該研究揭示了少部分的腫瘤細(xì)胞發(fā)生焦亡，就足以有效調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境，進(jìn)而激活很強的T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)。同年4月，邵峰團(tuán)隊在《Sceience》在線發(fā)表“Granzyme A from cytotoxic lymphocytes cleaves GSDMB to trigger pyroptosis in target cells”，該研究發(fā)現(xiàn)在細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞殺傷靶細(xì)胞的過程中，細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞來源的Granzyme A切割GSDMB使其具有打孔活性，能夠特異地高效激活GSDMB蛋白，從而觸發(fā)靶細(xì)胞焦亡，該分子機制可以增強抗腫瘤免疫。以上研究為腫瘤免疫治療提供了新思路。

以下為部分細(xì)胞焦亡相關(guān)靶標(biāo)：