神經退行性疾病嚴重危害人們的健康，目前并沒有有效的治療方案。多種神經退行性疾病的共同點被認為是錯誤的蛋白折疊。微管關聯(lián)蛋白T(Microtubule Associated Protein Tau，Tau)的錯誤折疊沉集及擴散會導致神經損傷并破壞神經元功能從而引發(fā)阿爾茨海默病、額顳葉癡呆和慢性創(chuàng)傷性腦病等嚴重的神經退行性疾病。 近日，Nature上的最新研究成果打開了神經退行性疾病治療新思路。Kosik教授及其團隊發(fā)現(xiàn)低密度脂蛋白受體相關蛋白1(Low Density Lipoprotein Receptor Related Protein 1，LRP1)可以控制tau蛋白的內吞和擴散。

圖1  LRP1介導Tau蛋白的神經細胞內吞作用。 研究人員利用CRISPR-Cas9基因編輯技術系統(tǒng)抑制各種LDR家族成員（LRP1，LRP1B，LRP2，LRP5，LRP8，LDLR and VLDLR）在H4神經膠質瘤細胞中的表達。將熒光標記的Tau蛋白添加到細胞培養(yǎng)基中，通過流式細胞術測定H4神經膠質瘤細胞對于Tau蛋白的攝取。實驗發(fā)現(xiàn)LRP1基因敲除可以特異性的降低H4神經膠質瘤細胞對于Tau蛋白的攝取，而且的LDR家族成員基因敲除沒有顯著影響。

圖2  LRP1介導Tau蛋白的神經元內吞作用。 研究團隊進一步敲除人誘導多能干細胞衍生神經元（IPSN）中LRP1的表達，通過流式細胞術對Tau內吞定量測定檢測發(fā)現(xiàn)LRP1基因敲除能有效地降低Tau蛋白的細胞內化量。 在以上體外實驗基礎上，研究人員用小鼠體內實驗證明LRP1不僅能夠調控Tau的內吞還能調控Tau的擴散。將綠色熒光蛋白標記的Tau注射到小鼠海馬的一側，對于LRP1基因干擾的小鼠對側海馬未觀察到Tau擴散，而未作基因干擾處理的小鼠對側海馬可以觀察到Tau擴散。 可見，LRP1是Tau內吞和腦內擴展的關鍵調節(jié)因子，基于此進一步展開研究，以期早日突破神經退行性疾病的治療瓶頸。