乳腺癌是全球女性發(fā)病率最高的惡行腫瘤，其發(fā)病率位居?jì)D科腫瘤之首，被稱為女性健康的頭號(hào)殺手。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全世界每年患乳腺癌的女性患者高達(dá)200萬(wàn)名，每年約50萬(wàn)名病患喪生此惡疾。在乳腺癌中最具侵襲性且難治愈的乳腺癌亞型是三陰性乳腺癌（Triple negative breast cancer, TNBC），TNBC患者在所有乳腺癌患者中占比10-20%，而因TNBC死亡的病患在所有乳腺癌致死病患的占比高達(dá)50%。TNBC患者癌組織切片IHC病理結(jié)果顯示雌激素受體、孕激素受體和原癌基因均為陰性。不同于其他乳腺癌，TNBC只能依靠化療治療，但患者易出現(xiàn)化療耐藥，導(dǎo)致預(yù)后效果差，復(fù)發(fā)率高且死亡率高。

圖1. TNBC化療耐藥靶向治療的新突破

    近日，美國(guó)南卡羅來(lái)納大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)逆轉(zhuǎn)最“毒”乳腺癌化療耐藥靶向治療的新突破（圖1），這項(xiàng)發(fā)表在nature子刊上的研究揭示了克服TNBC化療耐藥的機(jī)制綜述和靶向途徑（圖2）?；疦療耐藥是目前TNBC治療的主要障礙，研究團(tuán)隊(duì)用化療耐藥關(guān)鍵誘導(dǎo)因子賴氨酰氧化酶（Lysyl Oxidase，LOX）作用于小鼠，在其體內(nèi)培養(yǎng)化療耐受的TNBC腫瘤，并通過(guò)RNA測(cè)序鑒定其轉(zhuǎn)錄體，確定低氧誘導(dǎo)的ECM重建模型。研究發(fā)現(xiàn)抑制LOX可減少膠原交聯(lián)和纖維粘連蛋白的合成，增加藥物的滲透性，并能下調(diào)ITGA5/FN1的表達(dá)，從而抑制FAK/Src信號(hào)傳導(dǎo)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和機(jī)體對(duì)化療的再敏感。同樣，抑制FAK/Src信號(hào)傳導(dǎo)也會(huì)導(dǎo)致化學(xué)增敏。這些效應(yīng)在三維培養(yǎng)細(xì)胞系、腫瘤器官、抗藥性異種移植物、同基因腫瘤和PDX模型中均能觀察到。再表達(dá)miR-142-3p，可作為靶向調(diào)節(jié)HIF1α、LOX和ITGA5的化學(xué)增敏劑，進(jìn)一步抑制HIF-1α/LOX/ITGA5/FN1的表達(dá)。值得注意的是，在化療治療的TNBC患者中，高表達(dá)LOX、ITGA5、FN1或低表達(dá)miR-142-3p與患者的生存期縮短有關(guān)聯(lián)。這項(xiàng)研究為開發(fā)LOX抑制劑藥物以克服TNBC患者的化療耐藥性提供了強(qiáng)有力的臨床前理論依據(jù)。

圖2 克服化療耐藥的機(jī)制綜述和靶向途徑（圖片來(lái)自 《Nature Communications》）

該研究主要生物學(xué)靶分子如下：

Target    Catalog No.

LOX       C580

ITGA5     B287

HIF1α    A798

FN1       A037