衰老和死亡是生物界的普遍規(guī)律，是所有生物都無法逾越的天然鴻溝。從遠(yuǎn)古時代人們對這一規(guī)律就很好奇。從科學(xué)角度來看，人的衰老就其本質(zhì)來說就是細(xì)胞的衰老和死亡，因?yàn)槿说臋C(jī)體是由細(xì)胞組成的。作為生物有機(jī)體的基本單位，細(xì)胞也在不斷經(jīng)歷生老病死這一過程。

最新一期《科學(xué)》雜志上刊登的一項(xiàng)研究，讓我們對衰老的發(fā)生有了新的認(rèn)識：一些免疫細(xì)胞可能扮演了加速衰老的重要角色。這或許可以解釋同樣的年齡，為什么有些人衰老的更為明顯。

通常T細(xì)胞被認(rèn)為起保護(hù)作用，在身體里抵御細(xì)菌、病毒等病原體的入侵，積極清除受損、死亡的細(xì)胞。來自馬德里健康研究所的Maria Mittelbrunnn科研團(tuán)隊(duì)通過小鼠實(shí)驗(yàn)證明，當(dāng)T細(xì)胞的代謝能力發(fā)生變化，體內(nèi)積累的炎癥會讓動物加速衰老，出現(xiàn)各種“老年病”。阻斷由T細(xì)胞引起的炎癥或增加關(guān)鍵代謝分子的供應(yīng)，可以減輕嚙齒動物衰老相關(guān)癥狀的嚴(yán)重程度，或有望讓我們延緩衰老并治療衰老相關(guān)疾病。

然而，T細(xì)胞的變化或許不止是衰老的體現(xiàn)，還可能是衰老的推動者。為了檢驗(yàn)這一假說，研究人員對小鼠進(jìn)行了基因改造，使其T細(xì)胞缺失線粒體轉(zhuǎn)錄因子A（TFAM），從而迫使T細(xì)胞以一種效率較低的代謝方式獲取能量。

圖1：正常小鼠（左）與T細(xì)胞線粒體缺陷小鼠（右）外觀比較，均為7月齡

具體來看，這些基因改造小鼠的心臟發(fā)生萎縮，心力衰竭；出現(xiàn)神經(jīng)功能障礙的跡象，比如運(yùn)動協(xié)調(diào)能力下降；肌肉萎縮無力，身體脂肪也大量減少，變得消瘦；對外界病毒的抵抗力也不如對照組的同齡小鼠。

此外，血液檢查結(jié)果顯示，免疫這些改造小鼠的細(xì)胞產(chǎn)生了大量引發(fā)炎癥的細(xì)胞因子，如IL-6、STAT-1、Atrogin-1等的濃度水平與正常情況下22月齡的小鼠相當(dāng)，這讓它們處于一種慢性炎癥的狀態(tài)。研究證實(shí)由線粒體轉(zhuǎn)錄因子A（TFAM）缺乏引起線粒體功能異常的T細(xì)胞充當(dāng)了衰老的加速器促使小鼠提前進(jìn)入了炎性衰老（inflamm-aging），這可能是小鼠身體狀態(tài)變差的一個重要原因。

圖2：正常小鼠與T細(xì)胞線粒體缺陷小鼠細(xì)胞因子血清濃度對比

既然T細(xì)胞線粒體缺陷可以加速衰老的發(fā)生，那是否也有可能反過來讓衰老時鐘逆時針延緩衰老呢？

為了驗(yàn)證這一設(shè)想Maria教授團(tuán)隊(duì)接下來給呈現(xiàn)衰老狀態(tài)的小鼠們嘗試了兩種方案。方案一：他們給小鼠注射了一種藥物依那西普（etanercept），阻斷T細(xì)胞釋放細(xì)胞因子TNF-α。幾周后，他們觀察到小鼠們的肌肉力量增強(qiáng)了，大腦的認(rèn)知表現(xiàn)有所提高，心臟的功能也得到改善，總體而言變得更加年輕。

圖3：正常小鼠與注射依那西普后T細(xì)胞線粒體缺陷小鼠細(xì)胞腎臟，心臟等功能指標(biāo)對比

在先前的研究中，人們發(fā)現(xiàn)NAD⁺（煙酰胺腺嘌呤二核苷酸）的濃度對線粒體的功能至關(guān)重要。NAD⁺前體（在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為NAD⁺的化合物）也是抗衰老藥物開發(fā)中的熱門候選者。于是，研究人員在方案二中使用了一種NAD⁺前體藥物煙酰胺核糖（Nicotinamide Riboside，NR）。實(shí)驗(yàn)同樣出現(xiàn)了令人欣喜的情況，早衰小鼠們炎癥減輕的同時，運(yùn)動能力得到提高，更加活躍，而且心臟功能一定程度的增強(qiáng)了。

圖4：正常小鼠與補(bǔ)充NR后T細(xì)胞線粒體缺陷小鼠細(xì)胞等功能指標(biāo)對比

T細(xì)胞代謝衰竭導(dǎo)致循環(huán)細(xì)胞因子蓄積，從而引發(fā)炎性衰老。這種細(xì)胞因子風(fēng)暴本身可作為系統(tǒng)性衰老的誘導(dǎo)劑。用NAD⁺前體阻斷TNF-α信號或預(yù)防衰老，可部分挽救T細(xì)胞Tfam缺陷小鼠的過早衰老。因此，T細(xì)胞可以調(diào)節(jié)機(jī)體適應(yīng)性和壽命，這突顯了免疫代謝調(diào)控在衰老和年齡有關(guān)疾病發(fā)生中的重要性。

本文的研究讓我們更為深入地理解免疫系統(tǒng)如何隨年齡變化以及免疫細(xì)胞在衰老過程扮演的重要角色。但要注意的是，這項(xiàng)研究是在基因改造的小鼠中進(jìn)行，至于人類自然衰老的過程中T細(xì)胞的變化的具體情況，還需要科學(xué)家們進(jìn)一步探索。

我們期待科學(xué)家們對衰老發(fā)生機(jī)制的解鎖越來越透徹，在此基礎(chǔ)上，或許不久的將來，我們能看到治療老年病的新藥問世，讓人類延長壽命的同時，更能長久保持生命活力，提高生命質(zhì)量。

文中涉及指標(biāo)云克隆相關(guān)產(chǎn)品信息（節(jié)選）