阿爾茨海默癥（Alzheimer disease，AD）是一種起病隱匿的進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。由于神經(jīng)細(xì)胞的大量死亡臨床表現(xiàn)為記憶障礙、失語(yǔ)、失用、失認(rèn)、視空間技能損害、執(zhí)行功能障礙以及人格和行為改變等全面性癡等特征。患者大腦中就像存在一個(gè)“橡皮擦”，一點(diǎn)一點(diǎn)的抹去全部的記憶。

AD的標(biāo)志物就是β淀粉樣蛋白( amyloid-β，Aβ) ，Aβ是由淀粉樣前體蛋白( amyloid precursor protein，APP) 經(jīng) β-和 γ-分泌酶的蛋白水解作用而產(chǎn)生的含有 39～43 個(gè)氨基酸的多肽。人體內(nèi) Aβ最常見(jiàn)的亞型是 Aβ1-40 和 Aβ1- 42。它們會(huì)在大腦中聚集，使得大腦萎縮，功能退化。淀粉樣蛋白對(duì)人的影響可能在確診前20年就開(kāi)始了，但是看不出任何異常。當(dāng)患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙時(shí)，腦內(nèi)已經(jīng)出現(xiàn)了淀粉樣斑塊、神經(jīng)纖維纏結(jié)、神經(jīng)細(xì)胞數(shù)量減少的情況。

圖1  正常與AD患者神經(jīng)細(xì)胞差異對(duì)比

盡管對(duì)β淀粉樣蛋白（或 Aβ假說(shuō)）存在一定爭(zhēng)議，但仍有證據(jù)表明，Aβ的產(chǎn)生和清除之間的不平衡是AD早期的起始因素。

有研究認(rèn)為，與 Aβ1-40 相比較，Aβ1- 42 更易于聚集，大腦中聚集的 Aβ纖維斑塊是導(dǎo)致細(xì)胞死亡、記憶喪失和其他 AD 特征的神經(jīng)毒素。腦脊液中最豐富的Aβ類(lèi)型為Aβ1-40，其不易聚集，而 Aβ1- 42 則具有較高的聚集傾向，容易形成斑塊。理論上，應(yīng)檢測(cè)腦中Aβ總量，再計(jì)算 Aβ1- 42在腦中Aβ總量中的比率，對(duì)了解斑塊的形成具有參考意義。這一點(diǎn)科研界已達(dá)成共識(shí)，大部分研究?jī)A向于測(cè)量腦脊液液中 Aβ42:40 的比值，可以得到一些相對(duì)一致的研究結(jié)果，即 AD 患者腦脊液的Aβ42:40比值會(huì)出現(xiàn)升高，與此同時(shí)血漿中Aβ42:40比值會(huì)下降。

為驗(yàn)證這個(gè)推論，2003年美國(guó)科學(xué)家Mayeux對(duì) 530 名老年人進(jìn)行了流行病學(xué)調(diào)查，并采用夾心酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法測(cè)定血漿中Aβ1- 42和 Aβ1-40水平，每隔 18 個(gè)月進(jìn)行一次隨訪，其中307 名受試者在 3 年內(nèi)重復(fù)檢測(cè)血漿 Aβ1- 42和Aβ1-40 水平，結(jié)果表明，血漿 Aβ1- 42 和 Aβ1-40 水平隨著年齡增加。2007年科學(xué)家Schupf 團(tuán)隊(duì)隨訪血漿 Aβ42 和 Aβ42:40 的比值基線水平較高人群，隨著時(shí)間的推移，大約 4.5 年后，在可診斷為 AD 的個(gè)體中，其血漿 Aβ42 和 Aβ42:40 均較病前有所下降，與之前研究結(jié)果一致。由此可見(jiàn)在臨床診斷中，需要用一個(gè)動(dòng)態(tài)的指標(biāo)觀察個(gè)體 AD 發(fā)生發(fā)展情況，即將血漿 Aβ 基礎(chǔ)水平與 Aβ42:40 比值結(jié)合起來(lái)，足夠長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)，連續(xù)監(jiān)測(cè)三次以上，若觀察到 Aβ42:40 的有一個(gè)趨勢(shì)性的改變，再結(jié)合其他認(rèn)知和心理檢測(cè)結(jié)果便可對(duì) AD做出預(yù)測(cè)性診斷，可為臨床早發(fā)現(xiàn)早治療提供依據(jù)。

圖2  人血中 Aβ基線水平變化

2012年WHO關(guān)于阿爾茨海默病的報(bào)告中指出，AD已經(jīng)成為了全球危機(jī)，每4秒鐘就會(huì)新增1例癡呆病例，2013年估計(jì)全球4400萬(wàn)AD患者，到2030年將增加到7600萬(wàn)，到2050年將增加到1.35億 。阿爾茲海默病的發(fā)病機(jī)理迄今尚不明確，至今也沒(méi)有治療阿爾茨海默癥的特效藥，已有的治療手段僅能維持或減緩認(rèn)知能力衰退的速度，而不能逆轉(zhuǎn)已經(jīng)惡化的癡呆，但有證據(jù)顯示，約三分之一的癡呆是可以預(yù)防的，癡呆的早期診斷空前重要。此外，人工智能技術(shù)于AD 診斷、防治的結(jié)合也讓人備受期待。

人類(lèi)對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)和攻克從來(lái)都不是一帆風(fēng)順的，基于人類(lèi)歷史上天花、結(jié)核等一系列重大疾病的攻克，尤其近幾年來(lái)腫瘤治療領(lǐng)域的重大突破，讓我們對(duì)早日清除大腦里的“橡皮擦”越來(lái)越有信心。

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