隨著年齡的增長(zhǎng)，人患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加，原因在于基因突變的積累和在致癌物質(zhì)中暴露時(shí)長(zhǎng)的累積。大多數(shù)致癌物質(zhì)存在于環(huán)境中，但也有一些是機(jī)體自身產(chǎn)生的。Nature最近發(fā)表了一篇題為《Age-induced accumulation of methylmalonic acid promotes tumour progression》的文章，其指出一種蛋白質(zhì)和脂肪消化的副產(chǎn)品——甲基丙二酸(MMA)，隨著年齡的增長(zhǎng)，它會(huì)在血液中積累，并可能促進(jìn)腫瘤的擴(kuò)散。

MMA在細(xì)胞中的生成量非常小，通常，它與分子輔酶A連接形成甲基丙二酰輔酶A，然后在維生素B12作為輔因子的反應(yīng)中轉(zhuǎn)化為琥珀酰輔酶A。琥珀酰輔酶A隨后進(jìn)入TCA周期，這個(gè)周期包括一系列化學(xué)反應(yīng)，是細(xì)胞能量產(chǎn)生的關(guān)鍵部分。

在某些疾病中，人體無(wú)法有效代謝MMA，這就會(huì)導(dǎo)致其在血液中的毒性積累。Gomes的研究表明，60歲以上健康人血液中的MMA水平明顯高于30歲以下人群。雖然MMA水平的升高并未對(duì)所研究的個(gè)體造成不良健康，但是用老年人群血液中的血清或高濃度的MMA處理人癌細(xì)胞，可以使其具有轉(zhuǎn)移性癌細(xì)胞的特征，這些特征包括細(xì)胞間附著的喪失和移動(dòng)性的增加等，即MMA使原發(fā)性腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散到身體其他地方形成新腫瘤。當(dāng)注入小鼠體內(nèi)時(shí)，這些細(xì)胞在肺部形成了轉(zhuǎn)移性腫瘤。

研究還證實(shí)老年人血清中的大脂質(zhì)結(jié)構(gòu)是誘導(dǎo)細(xì)胞轉(zhuǎn)移特性的關(guān)鍵，從血清中去除這些結(jié)構(gòu)可以防止MMA進(jìn)入細(xì)胞。進(jìn)一步的研究試圖尋找MMA觸發(fā)了細(xì)胞中哪些分子的變化，通過(guò)對(duì)MMA處理細(xì)胞和未處理細(xì)胞基因表達(dá)譜的比較發(fā)現(xiàn)，SOX4是對(duì)MMA影響上調(diào)最高的基因之一，SOX4是編碼參與調(diào)節(jié)胚胎發(fā)育和癌癥進(jìn)展的轉(zhuǎn)錄因子。此后的研究表明通過(guò)抑制SOX4表達(dá)可阻斷癌細(xì)胞對(duì)MMA的反應(yīng)，并阻止接受老年人血清處理的癌細(xì)胞注射的小鼠中轉(zhuǎn)移性腫瘤的形成。

MMA是如何在分子水平上刺激與轉(zhuǎn)移相關(guān)的基因表達(dá)變化的呢？作者假設(shè)MMA激活了TGF-β2基因的轉(zhuǎn)錄。該基因是TGF-β信號(hào)通路的一部分，而TGF-β信號(hào)通路又促進(jìn)SOX4表達(dá)。但是MMA如何增強(qiáng)TGF-β2的轉(zhuǎn)錄仍有待觀察。

該研究和我們生活相關(guān)的一些結(jié)論：

1. 在青春期至50或60歲之間，脂質(zhì)膽固醇的水平會(huì)增加與血液中MMA水平的升高重疊。當(dāng)前研究中觀察到的脂質(zhì)結(jié)構(gòu)可能涉及膽固醇。如果是這樣，抗膽固醇治療可能會(huì)降低MMA水平并減慢其進(jìn)入細(xì)胞的速度。

2. 為什么MMA隨著年齡增長(zhǎng)而增加？VB12的水平會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而降低，并且VB12的缺乏與MMA的積累有關(guān)。然而，作者在研究參與者中發(fā)現(xiàn)這兩種分子的水平之間沒(méi)有反向相關(guān)性。因此，VB12缺乏不太可能是MMA積累的主要原因。另一個(gè)潛在的罪魁禍?zhǔn)资堑鞍踪|(zhì)。低蛋白飲食可以減少M(fèi)MA形成的底物，并可能增強(qiáng)抗癌免疫反應(yīng)。此外，高蛋白攝入量會(huì)顯著增加50至65歲年齡段人群因癌癥死亡的風(fēng)險(xiǎn)（盡管在65歲以上人群中發(fā)現(xiàn)相反的關(guān)系）。

3. 這項(xiàng)研究中所有血漿MMA水平高的人似乎都沒(méi)有癌癥，這表明MMA的作用特定于在體內(nèi)擴(kuò)散的癌癥，而不是最初的癌癥形成。癌癥的發(fā)生和擴(kuò)散是不同的過(guò)程，涉及不同的分子機(jī)制。

參考鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-020-2630-0