免疫檢查點(diǎn)（Immune Checkpoint）是一類免疫抑制性分子，在免疫細(xì)胞上表達(dá)、能調(diào)節(jié)免疫激活程度，它們對(duì)防止自身免疫作用的發(fā)生起著重要作用，通俗的理解就是免疫細(xì)胞產(chǎn)生的調(diào)節(jié)自身免疫功能的蛋白小分子。通過(guò)免疫檢查點(diǎn)免疫療法就是通過(guò)共抑制或共刺激信號(hào)等一系列途徑以調(diào)節(jié)T細(xì)胞活性來(lái)殺傷腫瘤細(xì)胞的治療方法。免疫檢查點(diǎn)分子使免疫系統(tǒng)活化時(shí)能夠保持在正常的范圍之內(nèi)，這樣，免疫系統(tǒng)就不會(huì)過(guò)度活化。

免疫檢查點(diǎn)分子的表達(dá)和功能異常是很多疾病發(fā)生的重要原因之一，如：免疫檢查點(diǎn)分子過(guò)度表達(dá)或功能過(guò)強(qiáng)，免疫功能受到抑制，機(jī)體的免疫力就低下，就易患腫瘤等疾??；反之，免疫檢查點(diǎn)分子的這種免疫抑制功能如果太差，機(jī)體的免疫功能也會(huì)異常。腫瘤細(xì)胞會(huì)表達(dá)一些物質(zhì)，來(lái)激活免疫檢查點(diǎn)，后者一旦被激活，使抗原不能被提呈至T細(xì)胞，阻斷了腫瘤免疫中的提呈抗原過(guò)程，從而抑制T細(xì)胞的免疫功能，自己就能逃脫監(jiān)視、存活下來(lái)。

                                                                                                                                          （圖片來(lái)源于網(wǎng)絡(luò)）

以下，為大家簡(jiǎn)要介紹一些常見(jiàn)的免疫檢查點(diǎn)：

1. PD1/PDL1

PD1（Programmed Cell Death Protein 1，PD1），是免疫檢查點(diǎn)抑制劑的一個(gè)典型代表，PD1通過(guò)與配體PDL1/PDL2結(jié)合抑制T淋巴細(xì)胞的功能，從而抑制自身免疫應(yīng)答。有研究發(fā)現(xiàn)：在缺乏適應(yīng)性免疫的情況下，腫瘤細(xì)胞中同時(shí)表達(dá)PD1和PDL1，PD1/PDL1信號(hào)軸通過(guò)包括AKT和ERK1/2兩大經(jīng)典信號(hào)通路抑制腫瘤生長(zhǎng)，提示PD1可作為免疫檢查點(diǎn)治療的潛在生物標(biāo)記。利用抗PD1抗體治療黑色素瘤、肺癌、乳腺癌和淋巴瘤后，可明顯抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。

2. CTLA4

CTLA4（Cytotoxic T-Lymphocyte Associated Antigen 4，CTLA4），又名CD152，是一種跨膜蛋白，表達(dá)于活化的CD4+CD8+的T細(xì)胞，CTLA4有兩個(gè)配體：B7-1（CD80）和B7-2（CD86），當(dāng)其與配體結(jié)合時(shí)會(huì)產(chǎn)生T細(xì)胞的抑制性信號(hào)。來(lái)自英國(guó)倫敦大學(xué)學(xué)院癌癥研究所的研究發(fā)現(xiàn)CTLA4異常高表達(dá)于黑色素瘤、肺癌和腎癌浸潤(rùn)的Treg細(xì)胞表面，其表達(dá)水平顯著高于外周的Treg細(xì)胞以及外周和腫瘤中的效應(yīng)T細(xì)胞，提示了CTLA4抗體能夠選擇性刪除腫瘤微環(huán)境中Treg細(xì)胞的理論基礎(chǔ)。

3. LMTK3

LMTK3（Lemur Tyrosine Kinase 3，LMTK3），與各種惡性腫瘤和其他疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。近期，發(fā)表在《Science Advances》上的文章“Thestructure-function relationship of cognetic LMTK3”。研究揭示：LMTK3是一種活性激酶，在小鼠的細(xì)胞和乳腺癌模型中產(chǎn)生抗癌作用。LMTK3的結(jié)構(gòu)決定了其作用和功能，LMTK3抑制劑可有效地用于治療乳腺癌和其他類型的癌癥。

4. LAG3

LAG3（Lymphocyte Activation Gene 3，LAG-3/CD223)，主要表達(dá)在活化的T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞和漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞，并負(fù)調(diào)控T細(xì)胞功能。研究表明LAG-3選擇性地上調(diào)Treg表面的CD4，LAG-3抗體在體內(nèi)可降低Treg活性。因此，抑制或敲除LAG-3會(huì)解除Treg對(duì)T細(xì)胞的抑制功能。

5. TIM3

TIM3（T Cell Immunoglobulin Mucin Receptor 3，TIM3），是TIM家族的一個(gè)受體蛋白，在T細(xì)胞、Treg細(xì)胞、樹突細(xì)胞、NK細(xì)胞、單核細(xì)胞表面表達(dá)。TIM3有多種配體，如：phosphatidylserine、galectin-9、HMGB1和CEACAM1，僅在CD4+ Th1和CD8+ CTL細(xì)胞中上調(diào)，參與協(xié)同抑制作用，由其galectin-9配體激活后，抑制效應(yīng)T細(xì)胞的活性，并引起外周耐受。

6. TIGHT

TIGHT（T Cell Immunoreceptor With Ig And ITIM Domains Protein，TIGHT/VSTM3 / WUCAM），是一種在T和NK細(xì)胞表面表達(dá)的抑制性受體，TIGHT和CD22競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合其配體CD155（PVR）和CD112（PVRL2），使T細(xì)胞激活，T細(xì)胞和NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性被抑制。

7. IDO

IDO（Indoleamine-2,3-Dioxygenase，IDO）通過(guò)抑制T細(xì)胞的效應(yīng)器功能發(fā)揮其免疫調(diào)節(jié)作用。IDO的表達(dá)上調(diào)可以負(fù)性調(diào)節(jié)CTL、Th和NK細(xì)胞等，而這些效應(yīng)T細(xì)胞數(shù)量的下降也就保護(hù)了癌細(xì)胞受到攻擊。

                                                                                                                         （圖片來(lái)源于Clinical Cancer Research）

一些常見(jiàn)的免疫檢查點(diǎn)分子：