鐵死亡的概念

細(xì)胞死亡是所有細(xì)胞最終的宿命，細(xì)胞死亡的方式是生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的重大研究熱點(diǎn)。我們以前為大家介紹過細(xì)胞焦亡，那么，細(xì)胞程序性死亡除了細(xì)胞凋亡、細(xì)胞焦亡等方式之外，還有沒有其他的死亡方式呢？2012年，“鐵死亡”的概念首次由Brent R. Stockwell團(tuán)隊(duì)提出。

鐵死亡（ferroptosis）是在小分子物質(zhì)誘導(dǎo)下發(fā)生的氧化性細(xì)胞死亡，具有鐵離子依賴性。其發(fā)生是細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)活性氧（reactive oxygen species，ROS）生成與降解的平衡失調(diào)所致。鐵死亡誘導(dǎo)劑通過不同的通路直接或間接作用于谷胱甘肽過氧化物酶（(glutathione peroxidase，GPXs），導(dǎo)致細(xì)胞抗氧化能力降低、ROS堆積、最終引起的一種細(xì)胞氧化性的、非細(xì)胞凋亡形式的細(xì)胞死亡。

鐵死亡發(fā)生的機(jī)制

目前認(rèn)為，鐵死亡的發(fā)生主要有以下誘因：

1. 抑制GPX4

GPX4 能抑制脂質(zhì)過氧化，若細(xì)胞中 GPX4 表達(dá)下調(diào)，鐵死亡則更易發(fā)生。

2. 抑制胱氨酸谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)受體

谷氨酸的水平會(huì)影響到胱氨酸谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)受體的功能，細(xì)胞外高濃度的谷氨酸會(huì)抑制胱氨酸谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)受體從而誘導(dǎo)鐵死亡。

3. p53的介導(dǎo)

p53通過下調(diào)胱氨酸谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)受體組分SLC7A11的表達(dá)抑制細(xì)胞對胱氨酸的攝取，導(dǎo)致谷胱甘肽過氧化物酶活性降低，削減細(xì)胞抗氧化能力，增強(qiáng)細(xì)胞對鐵死亡的敏感性。

                                                                                                                                     圖1. 鐵死亡的機(jī)制

                                                                                               （圖片來源于：Progress in Biochemistry and Biophysics）

鐵死亡與人類疾病

1. 鐵死亡與腫瘤

一般我們認(rèn)為，p53通過誘導(dǎo)細(xì)胞衰老程序性死亡從而抑制腫瘤。最近研究表明，p53在正常細(xì)胞中可以負(fù)調(diào)控脂質(zhì)合成和糖降解，正調(diào)控氧化磷酸化和脂質(zhì)分解代，而在腫瘤細(xì)胞中突變型的p53正調(diào)控脂質(zhì)的合成和糖酵解，已有研究發(fā)現(xiàn)，腎癌、白血病對鐵死亡敏感。GPX4可以發(fā)揮脂質(zhì)抗氧化劑的作用，有一些靶向GPX4的藥物，但是大多數(shù)癌癥仍然對鐵死亡有抵抗力。

2. 鐵死亡與肝損傷

鐵死亡具有鐵依賴性，可被鐵螯合劑所特異性逆轉(zhuǎn)，那鐵過載是否會(huì)導(dǎo)致鐵死亡呢？有研究通過高鐵蓄積的基因敲除小鼠模型研究的過多鐵儲存于肝臟，會(huì)導(dǎo)致組織器官退行性病變，引發(fā)肝損傷（可參考云克隆肝缺血再灌注動(dòng)物模型：DSI527Mu01，DSI527Ra01）。

3. 鐵死亡與心臟損傷

通過小鼠心肌缺血再灌注（I/R）損傷模型（可參考云克隆心肌梗死動(dòng)物模型：DSI504Mu01，DSI504Ra02），同樣發(fā)現(xiàn)鐵死亡的存在。給予鐵死亡抑制劑阻斷鐵死亡可明顯減輕缺血再灌注導(dǎo)致的急性和慢性心臟損傷，為臨床上心肌梗死等心臟疾病提供了非常有前景的新思路和策略。

鐵死亡、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞焦亡的比較

云克隆之鐵死亡相關(guān)靶分子：