隨著對轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β,TGF-β)作用研究的逐年深入，尤其是TGF-β在腫瘤早期可抑制腫瘤細(xì)胞增殖，而在腫瘤晚期具有促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的雙重作用，其產(chǎn)生的分子機(jī)制成為了研究熱點(diǎn)。

近期，有篇關(guān)于TGF-β的文章登陸國際頂級期刊《Nature Communication》，廈門大學(xué)藥學(xué)院的科研團(tuán)隊(duì)在文章中闡述了在結(jié)腸癌發(fā)生過程TGF-β和核受體Nur77對分化抑制因子1 (Inhibitor of differentiation 1, ID1)的雙重調(diào)控作用。

? 第一回合：Nur77增強(qiáng)TGF-β誘導(dǎo)的ID1上調(diào)表達(dá)

ID1是TGF-β調(diào)控的靶點(diǎn)，也是結(jié)腸癌發(fā)生的關(guān)鍵啟動(dòng)子。本次研究發(fā)現(xiàn)Nur77對TGF-β誘導(dǎo)的ID1表達(dá)的有促進(jìn)作用。TGF-β可顯著誘導(dǎo)LS174T結(jié)腸癌細(xì)胞中ID1信使RNA (mRNA)和蛋白的表達(dá)。TGF-β的這種作用依賴于Nur77和Smad3，因此Nur77增強(qiáng)了TGF-β對ID1誘導(dǎo)表達(dá)（如圖1所示），進(jìn)而促進(jìn)癌癥的發(fā)生。

圖1 通過抑制Smad3的單泛素化，Nur77轉(zhuǎn)錄上調(diào)TGF-β誘導(dǎo)的ID1表達(dá)

? 第二回合：Nur77通過Smurf2下調(diào)ID1表達(dá)

同時(shí)研究人員在Smad4-null SW620和HT29兩種結(jié)腸癌細(xì)胞系中進(jìn)行驗(yàn)證，在這兩種細(xì)胞系中抑制和過表達(dá)Nur77，分別顯著降低和增強(qiáng)了Smurf2與ID1的關(guān)聯(lián)。因此，Nur77可增強(qiáng)Smurf2與ID1的關(guān)聯(lián)，隨后觸發(fā)Smurf2介導(dǎo)的ID1泛素化并加速ID1的降解（如圖2所示），從而減緩癌癥的發(fā)生。

圖2 Nur77 通過介導(dǎo)與 Smurf2 的關(guān)聯(lián)和多泛素化，在翻譯后下調(diào) ID1表達(dá)

? 第三回合：TGF-β可切換 Nur77對ID1的調(diào)控

單純從上兩個(gè)回合看，Nur77既可以上調(diào)也可以下調(diào)這個(gè)癌癥促進(jìn)因子ID1的表達(dá)。聽上去是矛盾的，它既能促癌又能抑癌，這是怎么回事呢？

Smad3的抑制增強(qiáng)了ID1與 Nur77和Smurf2的相互作用，從而增加了ID1泛素化。TGF-β 抑制了ID1的相互作用，但增強(qiáng)了Smad3與 Nur77的相互作用。反過來導(dǎo)致 TGF-β 抑制 Nur77介導(dǎo)的 ID1 降解，但增強(qiáng) Nur77介導(dǎo)的 ID1 mRNA 轉(zhuǎn)錄。 因此，TGF-β 增強(qiáng)了Smad3，但抑制了ID1與Nur77 的相互作用，導(dǎo)致 Nur77 從翻譯后負(fù)調(diào)節(jié)因子轉(zhuǎn)變?yōu)?/span>ID1表達(dá)的正轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子（如圖3所示）。這種調(diào)節(jié)也與癌癥不同時(shí)期TGF-β的雙重作用不謀而合。

圖3  TGF-β可轉(zhuǎn)換Nur77對ID1的表達(dá)調(diào)節(jié)

本次研究向我們揭示了Nur77和TGF-β在調(diào)節(jié)ID1表達(dá)中的緊密結(jié)合的二重性，也為預(yù)防結(jié)腸癌和開發(fā)靶向藥物、治療方法提供了寶貴信息。關(guān)于 TGF-β/Nur77/ID1軸的故事并沒有結(jié)束，我們期待更多關(guān)于癌癥的發(fā)生密碼在未來被逐一破譯！

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