調(diào)節(jié)性T（Treg）細(xì)胞，也稱為抑制性T細(xì)胞，是控制體內(nèi)自身免疫反應(yīng)性的一類細(xì)胞，雖然對免疫穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要，但也是抗癌免疫的主要障礙，是近年來免疫學(xué)領(lǐng)域研究的熱點。來自美國匹茲堡大學(xué)和約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員在Nature期刊上，發(fā)表題為“Metabolic support of tumour-infiltrating regulatory T cells by lactic acid”的研究成果，展示了稱為腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment）的腫瘤周圍區(qū)域中的代謝物改變、腫瘤內(nèi)Treg細(xì)胞活性以及效應(yīng)T細(xì)胞的關(guān)系，為腫瘤免疫治療提供更為有效的方法。

1.Treg 細(xì)胞在腫瘤中不受葡萄糖代謝限制

之前已有腫瘤細(xì)胞代謝升高與效應(yīng) T 細(xì)胞功能降低的相關(guān)研究成果，為了確定腫瘤代謝升高與 Treg 細(xì)胞功能的關(guān)系，研究人員通過分析Foxp3報告小鼠的腫瘤細(xì)胞及瘤內(nèi)Treg細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)Treg 細(xì)胞在腫瘤內(nèi)富集并且沒有被抑制而是增殖活躍，可以推測Treg可能以一種不依賴于葡萄糖的方式完成代謝。與常規(guī)T細(xì)胞相比，基于熒光葡萄糖示蹤劑 2NBDG 的 Treg 細(xì)胞的葡萄糖攝取顯著降低進(jìn)一步印證了上述猜想。

2.嗜糖使Treg細(xì)胞抑制能力（抑制殺傷性T細(xì)胞的免疫作用）降低

研究人員純化了葡萄糖親和能力低 (2NBDGlow) 和高嗜糖 (2NBDGhigh) 的Treg細(xì)胞亞群來觀測它們的功能。結(jié)果顯示，無論是何組織，與2NBDGlow-Treg細(xì)胞相比，2NBDGhigh-Treg細(xì)胞（高嗜糖）的抑制能力顯著降低。研究人員進(jìn)一步研究了兩種細(xì)胞類型的轉(zhuǎn)錄組，以確定可能支持其功能的代謝途經(jīng)。兩種細(xì)胞亞群都表達(dá)糖酵解途徑的上游酶，但是，2NBDGlow-Treg亞群參與糖酵解的末端步驟的酶，特別是乳酸脫氫酶（由Ldha編碼）和單羧酸轉(zhuǎn)運蛋白 MCT1（由 Slc16a1 編碼）都有豐富的表達(dá)。雖然乳酸是糖酵解的最終產(chǎn)物，但它是許多細(xì)胞的重要能量來源。乳酸攝取是通過 MCT1 介導(dǎo)的，并被 LDH 轉(zhuǎn)化為丙酮酸。葡萄糖缺乏的培養(yǎng)基中的Treg 細(xì)胞 Ldha 和 Slc16a1 的表達(dá)增加了。因此，Treg 細(xì)胞上調(diào)參與乳酸代謝的基因。

3. Treg細(xì)胞的乳酸代謝特性

乳酸在腫瘤微環(huán)境中高度富集，且能抑制常規(guī)T細(xì)胞的功能，但是根據(jù)上述研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)Treg對乳酸具有抗性且在Treg中乳酸代謝途徑能夠得到激活。為了驗證Treg是否可以消耗乳酸，來自Foxp3YFP-cre報告小鼠的淋巴細(xì)胞通過裝載細(xì)胞內(nèi) pH 染料并與乳酸孵育，結(jié)果表明Treg可以攝取乳酸且在不同組織中具有異質(zhì)性。

4.Treg細(xì)胞代謝乳酸以支持自身增殖和抑制功能

研究人員對用 [U13C]-L-乳酸（pH 6.9）脈沖處理的活化 Treg 和 Tconv 細(xì)胞進(jìn)行了高分辨率質(zhì)譜分析，證實 Treg 細(xì)胞吸收的乳酸明顯多于 Tconv 細(xì)胞。Treg 細(xì)胞將 13C-乳酸轉(zhuǎn)化為丙酮酸，隨后轉(zhuǎn)化為檸檬酸和蘋果酸。當(dāng)蘋果酸離開線粒體并轉(zhuǎn)化為草酰乙酸時，Treg細(xì)胞還將乳酸衍生的碳摻入磷酸烯醇丙酮酸（PEPCK）形成的磷酸烯醇丙酮酸（PEP）中。PEP 可以促進(jìn)細(xì)胞增殖所必需的上游糖酵解中間產(chǎn)物，這表明乳酸可以作為糖異生燃料來源，減少 Treg 細(xì)胞對葡萄糖的需求。為了確定體內(nèi) Treg 細(xì)胞利用乳酸的情況，研究人員構(gòu)建了一個組成性的Treg特異性的MCT1缺失（Slc16a1f/f Foxp3cre）小鼠，Slc16a1的缺失導(dǎo)致乳酸攝取喪失。結(jié)果顯示MCT1 缺乏對于 Treg 細(xì)胞的存活和功能似乎是不必要的。用 B16 黑色素瘤接種 Slc16a1 f/fFoxp3 Cre 小鼠導(dǎo)致腫瘤生長減慢和存活時間延長。因此，Treg 細(xì)胞在代謝上是靈活的，它們可以利用 TME 中的“替代”代謝物來維持抑制特性?？偠灾?，腫瘤吞噬了其周圍所有重要的營養(yǎng)物，而這些營養(yǎng)物是殺傷性T細(xì)胞進(jìn)行攻擊所需要的。此外，它們還排出乳酸，為Treg細(xì)胞提供食物，使它們能夠守衛(wèi)自己。

圖 Treg細(xì)胞代謝乳酸以支持其增殖和抑制功能

Treg細(xì)胞特異性乳酸轉(zhuǎn)運蛋白的缺失不僅導(dǎo)致腫瘤生長減少，而且可與檢查點阻斷免疫治療協(xié)同作用。直接針對乳酸代謝或抑制腫瘤酸性的MCT1抑制可能打破腫瘤細(xì)胞和Treg細(xì)胞之間的代謝共生關(guān)系，降低腫瘤免疫的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞屏障。

云克隆相關(guān)產(chǎn)品指標(biāo)如下：