2007年，約翰霍普金斯大學醫(yī)學院Ted Dawson與Valina Dawson夫妻發(fā)現(xiàn)了程序性腦細胞死亡的一種新形式，將其命名為Parthanatos，又稱PARP-1 dependent cell death。Parthanatos是基于DNA損傷，PARP-1激活的一種新的程序性細胞死亡形式。

1. Parthanatos的機制

多聚ADP-核糖聚合酶1（Poly (ADP-Ribose) Polymerase 1，PARP-1），約占細胞內(nèi)PARP活性的90%以上，是一種主要存在于真核生物細胞核內(nèi)的DNA修復酶。在正常的生理狀態(tài)下，PARP-1對DNA的損傷起到修復作用。在病理狀態(tài)下，大量DNA損傷，PARP-1被過度激活，催化胞內(nèi)煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）分解為尼克酰胺和多聚ADP核糖（PAR），PAR在胞內(nèi)大量蓄積，且NAD大量消耗，抑制線粒體氧化呼吸鏈復合酶Ⅰ-Ⅲ活性，三羧酸循環(huán)途徑受阻，線粒體能量代謝障礙，調(diào)亡誘導因子（AIF）釋放并攜帶巨噬細胞遷移抑制因子（MIF）向核轉(zhuǎn)移，染色質(zhì)凝集，DNA大片段化，介導Parthanatos。

圖1. Parthanatos發(fā)生的機制

2. Parthanatos的特點

1）依賴于PARP-1的激活產(chǎn)生大量PAR；

2）PARP抑制劑和PARP-1的沉默或敲除能阻止Parthanatos；

3）AIF從線粒體釋放轉(zhuǎn)到細胞核，染色質(zhì)凝集，產(chǎn)生大量大片段DNA；

4）不依賴于Caspase。

3. Parthanatos與人類疾病

Parthanatos通路廣泛存在于腦卒中、帕金森、糖尿病、心力衰竭、腦缺血再灌注損傷等多種疾病中，主要在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中起著關(guān)鍵作用。

1）Parthanatos與腦缺血再灌注損傷

在腦缺血再灌注損傷過程中，細胞內(nèi)產(chǎn)生大量ROS，ROS可引起氧化應激反應，誘導廣泛性DNA損傷，PARP-1能被受損的DNA誘導活化并過度激活，過度激活的PARP-1大量消耗NAD+并抑制線粒體ATP的合成，加劇細胞內(nèi)能量耗竭，同時誘導AIF核轉(zhuǎn)移，啟動Parthanatos細胞死亡通路，導致腦神經(jīng)細胞死亡。

2）Parthanatos與帕金森

帕金森?。?/span>PD）最主要的病理改變是中腦黑質(zhì)多巴胺（DA）能神經(jīng)元的變性死亡，氧化應激反應是PD患者黑質(zhì)神經(jīng)元死亡的主要因素。DA在單胺氧化酶催化作用下生成過氧化氫等，過氧化氫誘發(fā)氧化應激反應，激活PARP-1及其級聯(lián)的Parthanatos細胞死亡通路。

3）Parthanatos與阿爾茲海默癥

阿爾茲海默癥（AD）的典型病理改變?yōu)棣?/span>-淀粉樣蛋白的蓄積，而β-淀粉樣蛋白的蓄積可促進氧自由基的生成，誘發(fā)氧化應激反應，激活PARP-1并啟動Parthanatos細胞死亡通路。

因此，抑制PARP-1有望成為這類神經(jīng)損傷性疾病新的干預靶點。

云克隆相關(guān)疾病模型展示：

1. 腦缺血(CI)小鼠模型：

http://www.cloud-clone.com.cn/AnimalExperiments/Mouse-Model-for-Cerebral-Ischemia-DSI523Mu01.html 

2. 腦缺血(CI)大鼠模型：

http://www.cloud-clone.com.cn/AnimalExperiments/Rat-Model-for-Cerebral-Ischemia-DSI523Ra01.html 

3. 帕金森病(PD)小鼠模型：

http://www.cloud-clone.com.cn/AnimalExperiments/Mouse-Model-for-Parkinson-s-Disease-DSI710Mu02.html

云克隆相關(guān)靶標展示：