在各種細胞外囊泡中，外泌體（exosomes）的研究最為成熟，外泌體的形成過程：細胞質膜內陷，細胞外成分和細胞膜蛋白被包裹在一起，形成早期內涵體（early endosome），這些早期內涵體可以與其他細胞器發(fā)生物質交換，或者不同早期內涵體之間融合形成晚期內涵體，晚期內涵體膜內陷進一步形成細胞內多膜體（Multivesicular bodies，MVBs），細胞內多膜體與細胞膜融合后釋放到胞外基質中形成外泌體（見圖1）。

多種細胞在正常及病理狀態(tài)下均可分泌外泌體，包括內皮細胞、免疫細胞、平滑肌細胞等，且外泌體天然存在于體液中，包括血液、唾液、尿液、腦脊液和乳汁等，參與細胞間的通訊。

圖1. 外泌體的形成過程（圖片來源于《Frontiers in Immunology》雜志）

外泌體介導的細胞間通訊主要通過三種方式：一、外泌體膜蛋白可以與靶細胞膜蛋白結合，進而激活靶細胞內的信號通路。二、在細胞外基質中，外泌體膜蛋白可以被蛋白酶剪切，剪切的碎片可以作為配體與細胞膜上的受體結合，從而激活細胞內的信號通路。三、外泌體膜可以與靶細胞膜直接融合，非選擇性的釋放其內含物。

自1983年初次發(fā)現后，研究者們對外泌體的認識逐步加深，從細胞排泄廢物的方式，到可攜帶RNA（mRNA、microRNA、lncRNA）進入細胞，并靶向調節(jié)細胞中mRNA水平的小囊泡，再到攜帶多種蛋白（細胞質蛋白，如RAB4、RAB5等；信號轉導因子，如ARF1、CDC42等；代謝酶，如PKM2、PGK1等；跨膜蛋白，如CD63、CD81等），參與機體免疫應答、細胞遷移與分化、腫瘤轉移等生命活動，不同細胞來源的外泌體還含有細胞種屬特異性的生物分子，具有不同的功能。外泌體目前主要應用于組織修復、損傷修復、糖尿病、心梗、抗腫瘤、抗衰老等領域。

本文主要介紹外泌體和腫瘤的關系。研究發(fā)現，在許多的腫瘤細胞中都發(fā)現了外泌體的釋放，包括卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、結直腸癌等。此外，相較于正常細胞，腫瘤細胞往往能釋放更多的外泌體，其中一個原因是腫瘤細胞周圍低pH微環(huán)境可誘導大量釋放外泌體。

外泌體可促進腫瘤細胞增殖，其中一種方式是腫瘤細胞分泌外泌體，外泌體通過體液進入不同的組織，將細胞中的致癌因子轉移到受體細胞，使受體細胞癌變（見圖2）。不僅如此，外泌體還可以通過與癌細胞融合，調動腫瘤細胞的信號通路，促進癌細胞轉移。腫瘤來源的外泌體還可以改變血管通透性，促使腫瘤轉移擴散。如肝癌細胞來源的miR-103可通過外泌體傳遞到內皮細胞，抑制連環(huán)蛋白等的表達，減弱內皮細胞連接的完整性，誘導血管滲漏，促進腫瘤轉移。外泌體還能幫助癌細胞逃離免疫系統(tǒng)的清除，如外泌體能誘導免疫細胞凋亡（前列腺癌和黑色素瘤來源的外泌體中的Fas配體可誘導T淋巴細胞凋亡）。腫瘤細胞分泌的外泌體還會增加腫瘤的耐藥性，因為腫瘤細胞可以通過向外分泌外泌體的方式排出化療藥物，從而增強其對化療藥物的抵抗力。

圖2. 外泌體促進腫瘤增殖的模式圖（圖片來源于《Experimental & Molecular Medicine》雜志）

因為外泌體跟腫瘤細胞緊密關聯(lián)，使其成為了抗腫瘤中舉足輕重的一份子。外泌體中的蛋白和核酸標志物可用于癌癥診斷，如外泌體Fibronectin和EDIL3用于乳腺癌早期診斷；外泌體Claudin4是卵巢癌早期診斷標志物；外泌體Survivin可用于前列腺癌的早期診斷，且比傳統(tǒng)血液PSA蛋白檢測更精確；外泌體中的miR-21，miR-1246可作為乳腺癌檢測的標志物；來源于血清的外泌體中的非編碼RNA分子RNU6-1可應用于診斷多形性成膠質細胞瘤。

此外，抑制腫瘤細胞分泌外泌體也是一種抗癌手段，如神經磷脂酶2有利于腫瘤外泌體的合成，靜脈注射神經磷脂酶2的抑制劑GW4869可以有效抑制載瘤小鼠分泌腫瘤外泌體，降低腫瘤的轉移率。外泌體還可作為癌癥治療藥物的載體，通過血液等體液的運輸和傳遞，實現藥物對癌癥的靶向治療。因為外泌體體積小，能穿過血腦屏障，且免疫反應程度低，免疫系統(tǒng)難識別。如研發(fā)人員開發(fā)了可運送紫杉醇的外泌體，用于靶向抗癌治療，在治療小鼠癌癥時，其劑量比常規(guī)治療低50倍，并且未引起免疫反應。還可以利用外泌體破壞腫瘤生長的微環(huán)境從而影響腫瘤的生長，如經姜黃素預處理的乳腺癌外泌體可以影響組織中被抑制的自然殺傷細胞活性，重啟機體免疫系統(tǒng)。

對外泌體的研究仍在不斷深入，云克隆開發(fā)了外泌體相關蛋白的產品以助力科學研究，部分指標節(jié)選如下，供參考。

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