對許多癌癥患者來說，原發(fā)性腫瘤切除后的轉(zhuǎn)移與不可預(yù)知的復(fù)發(fā)為癌癥的治愈帶來極大困難。在沒有轉(zhuǎn)移性疾病證據(jù)的患者的骨髓中檢測到播散性腫瘤細胞（DTC），表明從原發(fā)性腫瘤中播散的癌細胞群可能在系統(tǒng)治療后存活并引發(fā)癌細胞的轉(zhuǎn)移。DTC進入休眠的能力決定著癌細胞不可預(yù)測的轉(zhuǎn)移時間，是癌癥長期治愈的主要障礙。然而，是什么觸發(fā)了DTC從休眠到生長的轉(zhuǎn)變尚不明確。防止休眠DTC轉(zhuǎn)變?yōu)樯L狀態(tài)可以作為治療腫瘤轉(zhuǎn)移的新方向。

2021年6月2日，瑞士巴塞爾大學的研究團隊在《Nature》雜志上發(fā)表了一篇名為“Hepatic stellate cells suppress NK cell-sustained breast cancer dormancy”的研究成果，他們認為NK 細胞和肝星狀細胞（aHSCs）之間的相互作用是癌細胞休眠的“主開關(guān)”，并表明通過使NK細胞庫正?；闹委熓侄慰赡軐⒊晒︻A(yù)防轉(zhuǎn)移性疾病的發(fā)生。

研究人員以乳腺癌的肝臟轉(zhuǎn)移模型為研究對象，將MDA-MB-231細胞植入免疫抑制小鼠的乳腺，切除原發(fā)腫瘤，并在切除后6周量化遠處組織中的DTC和基質(zhì)，發(fā)現(xiàn)當這些細胞在轉(zhuǎn)移經(jīng)過肝臟時，腫瘤細胞進入休眠狀態(tài)。通過分析這些休眠的腫瘤細胞附近的細胞表達的基因數(shù)據(jù)，證明這些基因與NK細胞介導的反應(yīng)相關(guān)。將肝臟附近的腫瘤細胞與非腫瘤細胞的區(qū)域進行比較，NK細胞是唯一在休眠環(huán)境中增加的免疫細胞類型，這就表明了NK細胞在促進腫瘤細胞休眠中起到非常重要的作用。

那么NK細胞是如何強制腫瘤細胞休眠的呢？研究人員對從不同肝臟環(huán)境中分離的NK細胞進行了全局轉(zhuǎn)錄組分析。與無瘤環(huán)境相比，來自dormancy樣本的NK細胞顯示出先天免疫和炎癥信號，反映了對DTC的免疫反應(yīng)。休眠腫瘤細胞的肝臟樣本中，NK細胞表現(xiàn)出許多細胞因子編碼途徑的上調(diào)，包括腫瘤壞死因子（TNF）和干擾素-γ（IFN-γ）。另外，體外模擬實驗和小鼠實驗均顯示，干擾素-γ的存在顯著增加了休眠腫瘤細胞的比例，這些結(jié)果表明NK細胞通過干擾素-γ信號維持腫瘤細胞的休眠。

圖1 NK細胞通過IFNγ維持休眠

既然NK細胞能維持腫瘤細胞休眠，那么為什么還會出現(xiàn)癌細胞轉(zhuǎn)移呢？NK細胞在什么情況下無法再對腫瘤細胞發(fā)揮作用？

通過對轉(zhuǎn)移灶的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)進行分析，研究人員發(fā)現(xiàn)，編碼活化肝星狀細胞（aHSCs）的基因轉(zhuǎn)錄水平顯著增加，而激活的肝星狀細胞（aHSC）是一種癌前病變—肝纖維化的主要驅(qū)動因子。使用四氯化碳（CCl4）治療HSC激活的模型，發(fā)現(xiàn)aHSCs的積累特異性地增加了癌細胞的肝轉(zhuǎn)移，并且NK細胞的數(shù)量嚴重下降。即使在沒有DTC的情況下，aHSC也會破壞NK細胞介導的免疫。在這兩種情況下，觀察到的NK細胞增殖減少。這些數(shù)據(jù)表明，累積的aHSCs可以通過阻止NK細胞增殖來抑制NK細胞維持癌癥細胞的休眠。對aHSCs的分泌因子進行分析，發(fā)現(xiàn)其趨化因子CXCL12顯著增加。已知肝臟NK細胞上有一種名為CXCR4的受體，這個受體可以識別CXCL12，由此確定，aHSC正是通過這一途徑發(fā)揮了對NK細胞增殖的抑制作用。

圖2 NK細胞和aHSC相互作用

這項研究表明NK細胞對于阻止腫瘤細胞在癌變組織向其他部位轉(zhuǎn)移具有至關(guān)重要的作用，對于癌癥的徹底治愈提供新的研究方向。

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