延緩胸腺退化讓T細胞老的慢一點
隨著年齡的增長，衰老似乎是無法避免的自然規(guī)律。器官、組織和細胞都會衰老，免疫系統(tǒng)亦如此。免疫系統(tǒng)的衰老可造成機體對病原體、自身免疫性疾病、腫瘤等疾病的抵抗力減弱。T細胞在細胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)中起著核心作用，免疫系統(tǒng)的衰老伴隨著T細胞的衰老，T細胞衰老主要體現(xiàn)在兩個方面：1）來源減少，機體產(chǎn)生初始（naive）T細胞及后續(xù)抗原特異性和記憶性T細胞的數(shù)量減少；2）功能減弱，針對出現(xiàn)過的抗原的免疫能力減弱。因此，如何保持T細胞的功能和延緩其衰老，一直是免疫學研究的熱點。
T細胞衰老的特征
衰老T細胞呈現(xiàn)出特定表型分子的表達變化，如CD27和CD28的丟失，終末分化分子KLRG1和CD57的表達增加。T細胞衰老特征還包括：端粒長度縮短、端粒酶活性減弱、細胞增殖能力減弱、線粒體功能缺陷、腫瘤壞死因子（TNF）和骨鈣蛋白的分泌增加等。終末分化的T細胞（TEMRA細胞）也呈現(xiàn)出上述衰老的相關(guān)特征，TEMRA細胞均存在于CD4+ 和CD8+ T細胞庫中，但CD8+ TEMRA細胞的積累速度比CD4+ TEMRA細胞更快，因此，CD8+ T細胞可能對衰老更敏感 。
表1：衰老相關(guān)的T細胞亞群表型分子
（Aging Cell,2021, doi: 10.1111/acel.13316）
T細胞衰老的主要分子標志來源之一 —— 胸腺退化
目前，有研究者認為可以把代表T細胞衰老的主要分子標志物來源分成四類：胸腺退化、線粒體功能障礙、遺傳和表觀遺傳改變、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡。小云就胸腺退化作為重點展開介紹。胸腺由皮層和髓質(zhì)構(gòu)成，是負責產(chǎn)生高度多樣且自身耐受T細胞庫的主要器官。衰老過程中免疫系統(tǒng)最重要的變化之一是胸腺退化。胸腺退化始于兒童期，在青春期達到頂峰。然而，胸腺退化的原因并不清楚，相關(guān)推測包括：1) 確保TCR特異性和記憶性T細胞數(shù)目超過naive T細胞，有助于免疫系統(tǒng)及時清除出現(xiàn)過的病原體； (2) 胸腺的退化可減少了淋巴祖細胞從骨髓的遷移，降低白血病發(fā)生的可能性； (3) 有助于機體將能量消耗從生長階段轉(zhuǎn)移到生殖階段。
胸腺退化對T細胞的影響主要包括：naive T細胞數(shù)量的減少、外周血T細胞TCR多樣性和可塑性降低、T細胞耗竭及CD8+ T細胞毒性降低。
圖1：胸腺退化對免疫系統(tǒng)的影響
(Ageing Res Rev, 2021, doi:10.1016/j.arr.2020.101231)
已知能誘導(dǎo)胸腺退化的因素
性激素如睪酮和雌激素的增加通過影響胸腺上皮細胞 （TECs）的功能促進胸腺的退化。類固醇激素如皮質(zhì)醇的增加和生長因子（如生長激素、胰島素樣生長因子-1（IGF1）和角質(zhì)形成細胞生長因子（KGF））的降低，均可促進胸腺退化。外源性給予IL-6或注射poly (I:C) 模擬病毒感染，可導(dǎo)致年輕小鼠胸腺的退化。此外，研究發(fā)現(xiàn)過度肥胖和抗腫瘤治療會加速胸腺退化。相比于年輕人，老年人遭遇腫瘤、慢性疾病和重度感染的機率更大。
延緩胸腺退化的策略
目前的主要策略包括：1）使用長壽激素成纖維細胞生長因子-21 （FGF21）可延緩胸腺退化；2）額外供應(yīng)生長激素或能量攝入調(diào)節(jié)激素（如瘦素），可防止應(yīng)激介導(dǎo)的胸腺萎縮；3）IL-22可維持TECs的功能，給予IL-22 可驅(qū)動小鼠的胸腺再生。此外，TRIM臨床實驗對9名51-65歲的健康男性一年內(nèi)使用生長激素、二甲雙胍和脫氫表雄酮的聯(lián)合治療促進胸腺再生和naive T細胞庫擴大。
那日常如何延緩胸腺退化呢？小云認為至少有三點措施：1）堅持運動，研究顯示經(jīng)常運動的人naive T細胞數(shù)量和胸腺保護細胞因子IL-7的表達均高于不常運動的人；2）減壓減肥，壓力過大和肥胖均會加速胸腺退化；3）控制飲食，減少類固醇的攝入。
云克隆相關(guān)產(chǎn)品指標：
指標 指標號
Differentiation 4 (CD4) B167
Differentiation 28 (CD28) A652
Interleukin 22 (IL-22) C032
interleukin 7 (IL-7) A662
Interleukin 6 (IL-6) A079
Fibroblast Growth Factor 21 (FGF21) C918
Insulin Like Growth Factor 1 (IGF1) A050