隨著年齡的增長(zhǎng)，衰老似乎是無(wú)法避免的自然規(guī)律。器官、組織和細(xì)胞都會(huì)衰老，免疫系統(tǒng)亦如此。免疫系統(tǒng)的衰老可造成機(jī)體對(duì)病原體、自身免疫性疾病、腫瘤等疾病的抵抗力減弱。T細(xì)胞在細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)中起著核心作用，免疫系統(tǒng)的衰老伴隨著T細(xì)胞的衰老，T細(xì)胞衰老主要體現(xiàn)在兩個(gè)方面：1）來(lái)源減少，機(jī)體產(chǎn)生初始（naive）T細(xì)胞及后續(xù)抗原特異性和記憶性T細(xì)胞的數(shù)量減少；2）功能減弱，針對(duì)出現(xiàn)過(guò)的抗原的免疫能力減弱。因此，如何保持T細(xì)胞的功能和延緩其衰老，一直是免疫學(xué)研究的熱點(diǎn)。

T細(xì)胞衰老的特征

衰老T細(xì)胞呈現(xiàn)出特定表型分子的表達(dá)變化，如CD27和CD28的丟失，終末分化分子KLRG1和CD57的表達(dá)增加。T細(xì)胞衰老特征還包括：端粒長(zhǎng)度縮短、端粒酶活性減弱、細(xì)胞增殖能力減弱、線粒體功能缺陷、腫瘤壞死因子（TNF）和骨鈣蛋白的分泌增加等。終末分化的T細(xì)胞（T_EMRA細(xì)胞）也呈現(xiàn)出上述衰老的相關(guān)特征，T_EMRA細(xì)胞均存在于CD4⁺ 和CD8⁺ T細(xì)胞庫(kù)中，但CD8⁺ T_EMRA細(xì)胞的積累速度比CD4⁺ T_EMRA細(xì)胞更快，因此，CD8⁺ T細(xì)胞可能對(duì)衰老更敏感 。

表1：衰老相關(guān)的T細(xì)胞亞群表型分子

（Aging Cell,2021, doi: 10.1111/acel.13316）

T細(xì)胞衰老的主要分子標(biāo)志來(lái)源之一 —— 胸腺退化

目前，有研究者認(rèn)為可以把代表T細(xì)胞衰老的主要分子標(biāo)志物來(lái)源分成四類(lèi)：胸腺退化、線粒體功能障礙、遺傳和表觀遺傳改變、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡。小云就胸腺退化作為重點(diǎn)展開(kāi)介紹。胸腺由皮層和髓質(zhì)構(gòu)成，是負(fù)責(zé)產(chǎn)生高度多樣且自身耐受T細(xì)胞庫(kù)的主要器官。衰老過(guò)程中免疫系統(tǒng)最重要的變化之一是胸腺退化。胸腺退化始于兒童期，在青春期達(dá)到頂峰。然而，胸腺退化的原因并不清楚，相關(guān)推測(cè)包括：1) 確保TCR特異性和記憶性T細(xì)胞數(shù)目超過(guò)naive T細(xì)胞，有助于免疫系統(tǒng)及時(shí)清除出現(xiàn)過(guò)的病原體； (2) 胸腺的退化可減少了淋巴祖細(xì)胞從骨髓的遷移，降低白血病發(fā)生的可能性； (3) 有助于機(jī)體將能量消耗從生長(zhǎng)階段轉(zhuǎn)移到生殖階段。

胸腺退化對(duì)T細(xì)胞的影響主要包括：naive T細(xì)胞數(shù)量的減少、外周血T細(xì)胞TCR多樣性和可塑性降低、T細(xì)胞耗竭及CD8⁺ T細(xì)胞毒性降低。

圖1：胸腺退化對(duì)免疫系統(tǒng)的影響

(Ageing Res Rev, 2021, doi:10.1016/j.arr.2020.101231)

已知能誘導(dǎo)胸腺退化的因素

性激素如睪酮和雌激素的增加通過(guò)影響胸腺上皮細(xì)胞 （TECs）的功能促進(jìn)胸腺的退化。類(lèi)固醇激素如皮質(zhì)醇的增加和生長(zhǎng)因子（如生長(zhǎng)激素、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF1）和角質(zhì)形成細(xì)胞生長(zhǎng)因子（KGF））的降低，均可促進(jìn)胸腺退化。外源性給予IL-6或注射poly (I:C) 模擬病毒感染，可導(dǎo)致年輕小鼠胸腺的退化。此外，研究發(fā)現(xiàn)過(guò)度肥胖和抗腫瘤治療會(huì)加速胸腺退化。相比于年輕人，老年人遭遇腫瘤、慢性疾病和重度感染的機(jī)率更大。

延緩胸腺退化的策略

目前的主要策略包括：1）使用長(zhǎng)壽激素成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-21 （FGF21）可延緩胸腺退化；2）額外供應(yīng)生長(zhǎng)激素或能量攝入調(diào)節(jié)激素（如瘦素），可防止應(yīng)激介導(dǎo)的胸腺萎縮；3）IL-22可維持TECs的功能，給予IL-22 可驅(qū)動(dòng)小鼠的胸腺再生。此外，TRIM臨床實(shí)驗(yàn)對(duì)9名51-65歲的健康男性一年內(nèi)使用生長(zhǎng)激素、二甲雙胍和脫氫表雄酮的聯(lián)合治療促進(jìn)胸腺再生和naive T細(xì)胞庫(kù)擴(kuò)大。

那日常如何延緩胸腺退化呢？小云認(rèn)為至少有三點(diǎn)措施：1）堅(jiān)持運(yùn)動(dòng)，研究顯示經(jīng)常運(yùn)動(dòng)的人naive T細(xì)胞數(shù)量和胸腺保護(hù)細(xì)胞因子IL-7的表達(dá)均高于不常運(yùn)動(dòng)的人；2）減壓減肥，壓力過(guò)大和肥胖均會(huì)加速胸腺退化；3）控制飲食，減少類(lèi)固醇的攝入。

云克隆相關(guān)產(chǎn)品指標(biāo)：

指標(biāo)                              指標(biāo)號(hào)

Differentiation 4 (CD4)                           B167
Differentiation 28 (CD28)                       A652
Interleukin 22 (IL-22)                              C032
interleukin 7 (IL-7)                                  A662
Interleukin 6 (IL-6)                                  A079
Fibroblast Growth Factor 21 (FGF21)    C918
Insulin Like Growth Factor 1 (IGF1)       A050