脂肪酸結(jié)合蛋白(fatty acid-binding protein,FABP)是胞內(nèi)脂質(zhì)結(jié)合蛋白超家族成員，最初被描述為可以影響細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)通量、代謝和信號(hào)傳導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)蛋白。隨著該蛋白質(zhì)家族的功能被進(jìn)一步了解，已發(fā)現(xiàn)它們是局部和全身代謝和炎癥過(guò)程的關(guān)鍵介質(zhì)，因此是免疫代謝疾病的潛在治療靶點(diǎn)。特別是FABP4的循環(huán)形式在全身代謝中具有重要的激素功能。大量研究表明FABP4與代謝疾病之間存在相關(guān)性。然而，其作用機(jī)制尚不清楚。

近日，美國(guó)哈佛大學(xué)和麻省理工學(xué)院的研究人員在" Nature "上發(fā)表了一篇題為" A hormone complex of FABP4 and nucleoside kinases regulates islet function "的研究論文。該研究表明，由FABP4與腺苷激酶（ADK）和核苷二磷酸激酶（NDPK）形成功能性激素復(fù)合物可能是1型、2型糖尿病的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素，它對(duì)生產(chǎn)胰島素的胰島β細(xì)胞極不友好，靶向這種激素可以治愈患糖尿病的小鼠。

FABP4蛋白與胰島B細(xì)胞的功能衰竭有關(guān)

研究人員評(píng)估了血糖水平正常個(gè)體的血清和新發(fā)1 型糖尿病（T1D） （<1 年）患者的血清。與沒(méi)有糖尿病的個(gè)體相比，新發(fā) T1D 個(gè)體的血清 FABP4 顯著增加。在具有不同病程的老年T1D 患者的人群中，血清 FABP4 水平與血紅蛋白 A1c (HbA1c) 水平顯著相關(guān)，這表明 FABP4 與血糖控制相關(guān)。通過(guò)量化來(lái)自 WT 雌性非肥胖糖尿病 (NOD) 小鼠的血清 FABP4，將 T1D 發(fā)病前 1 周和診斷時(shí)的水平與年齡匹配的無(wú)糖尿病小鼠作為對(duì)照進(jìn)行比較，FABP4 在新發(fā) T1D 小鼠患病前、后都顯著增加。因此，循環(huán) FABP4 水平在血糖控制受損之前和之后立即受到調(diào)節(jié)，這表明 FABP4 可能在 β 細(xì)胞衰竭和 T1D 和 T2D 的發(fā)病機(jī)制中起作用。

FABP4–ADK–NDPK 復(fù)合物的發(fā)現(xiàn)

雖然激素 FABP4 對(duì)體內(nèi) β 細(xì)胞的功能有影響，但重組 FABP4 (rFABP4) 對(duì)離體小鼠胰島葡萄糖刺激的胰島素分泌沒(méi)有影響。然而，與溶媒注射對(duì)照組相比，在血漿FABP4水平達(dá)到峰值時(shí)，對(duì)WT NOD小鼠的rFABP4給藥會(huì)顯著增加血糖含量，并降低了血漿胰島素水平。體外和體內(nèi)活性的不一致表明 FABP4 可能與其他蛋白質(zhì)合作以引發(fā)其生物學(xué)功能。

圖1  FABP4–ADK–NDPK復(fù)合物組成圖

為了識(shí)別潛在的 FABP4 結(jié)合物，通過(guò)對(duì)來(lái)自 WT 葡萄糖不耐受飲食誘導(dǎo)肥胖（DIO）小鼠的血清和匹配的 DIO Fabp4^–/– 對(duì)照進(jìn)行了質(zhì)譜 (MS) 實(shí)驗(yàn)。在比較及分析蛋白的結(jié)構(gòu)后發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)脂肪酸結(jié)合蛋白4（FABP4）、腺苷激酶（ADK）和二磷酸核苷激酶（NDPK）之間存在復(fù)合物，抗FABP4的單克隆抗體a-Ab可通過(guò)與FABP4和NDPK相互作用靶向該復(fù)合物。研究人員將這種由循環(huán)的FABP4–ADK–NDPK形成的新激素復(fù)合體命名為Fabkin，以表明其脂肪酸結(jié)合蛋白和激酶的獨(dú)特組成。

Fabkin作用機(jī)制

當(dāng)FABP4從脂肪細(xì)胞中分泌出來(lái)并進(jìn)入血液時(shí)，它與酶NDPK和ADK結(jié)合，形成如今被確定為Fabkin的蛋白復(fù)合物。在這種蛋白復(fù)合物中，F(xiàn)ABP4改變了NDPK和ADK的活性，從而調(diào)節(jié)ATP和ADP分子的水平，其中這兩種分子是生物學(xué)中能量的基本單位。附近細(xì)胞的表面受體感知ATP與ADP的比例變化，觸發(fā)細(xì)胞對(duì)變化的能量狀態(tài)作出反應(yīng)。因此，F(xiàn)abkin能夠調(diào)節(jié)這些細(xì)胞的功能。這些細(xì)胞影響的是胰腺中產(chǎn)生胰島素的β細(xì)胞。β細(xì)胞是Fabkin的作用靶標(biāo)之一，F(xiàn)abkin在刺激細(xì)胞受體之后會(huì)破壞細(xì)胞內(nèi)部的鈣離子平衡，進(jìn)一步造成內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，導(dǎo)致胰島β細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能紊亂，最終使細(xì)胞死亡。而1型和2型糖尿病患者正是由于β細(xì)胞缺乏或功能失調(diào)而致病。通過(guò)進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在患有1型或2型糖尿病的小鼠和人類患者中，F(xiàn)abkin的血液水平異常高，當(dāng)研究人員使用抗體中和小鼠的Fabkin活性時(shí)，可以防止動(dòng)物患上兩種形式的糖尿病。

圖2  Fabkin作用機(jī)制圖

傳統(tǒng)研究中一般對(duì)激素進(jìn)行獨(dú)立的研究，而激素與特定的受體結(jié)合發(fā)揮作用。在本項(xiàng)研究中，研究人員確定了激素生物學(xué)的新機(jī)制，循環(huán) FABP4 與兩種細(xì)胞外核苷激酶 NDPK 和 ADK 形成功能復(fù)合物，以介導(dǎo)其生物活性。這種活性不依賴于確定的受體，而是通過(guò)嘌呤能受體的代謝物信號(hào)傳導(dǎo)進(jìn)行調(diào)節(jié)，以產(chǎn)生下游效應(yīng)。這種獨(dú)特的作用機(jī)制使 FABP4具有多樣化的活性特征，將能量通量與代謝反應(yīng)耦合，并建立新的代謝調(diào)節(jié)內(nèi)分泌軸。這種獨(dú)特的作用機(jī)制對(duì)于疾病的治療將是一個(gè)新的突破。

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