糖尿病是一種困擾全球數(shù)億人的慢性代謝性疾病，如果未得到及時(shí)和正確的治療,該病會(huì)在不知不覺(jué)中危害到心、肺、腎、神經(jīng)、眼睛等臟器和器官。目前，胰島素是控制血糖的主要手段。2021年12月，由美國(guó)索爾克生物研究所、荷蘭的格羅寧根大學(xué)等研究機(jī)構(gòu)的專家在“Cell Metabolism”雜志上發(fā)表題為“FGF1 and insulin control lipolysis by convergent pathways”文章，該研究發(fā)現(xiàn)了纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子1（fibroblast growth factor 1, FGF1）與胰島素一樣，能快速有效地降低血糖，其作用方式與胰島素存在差異，使FGF1有可能成為胰島素抵抗或2型糖尿病患者新的降糖藥物。

慢性高血糖和脂質(zhì)異常是2型糖尿病的主要特征，其原因是胰島素不能有效抑制肝臟葡萄糖生成和脂肪分解。此外，脂解增多導(dǎo)致游離脂肪酸（FFAs）在外周脂代謝場(chǎng)所（包括肝臟、肌肉和胰島）的異常積累，可促進(jìn)葡萄糖生成加重疾病。FGF1是FGF家族成員之一，在研究者已發(fā)表研究顯示，外源給予FGF1可通過(guò)FGFR1依賴途徑，迅速降低糖尿病模型小鼠的血糖水平。然而，其作用機(jī)理尚不清楚。文中研究者深入探討了該現(xiàn)象背后的機(jī)制。

1.FGF1作用脂肪細(xì)胞FGFR1抑制脂肪分解

研究者對(duì)飲食誘導(dǎo)肥胖（diet-induced obese, DIO）的adR1 WT小鼠皮下注射FGF1，其血糖會(huì)迅速降低。然而，FGF1注射不影響adR1KO小鼠（成熟脂肪細(xì)胞中FGFR1選擇性敲除）血糖的水平。該研究顯示，FGF1通過(guò)作用脂肪細(xì)胞上相應(yīng)受體FGFR1最終降低血糖。由于脂解有助于血糖增高，研究者進(jìn)一步設(shè)計(jì)體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)明確FGF1與脂肪分解的關(guān)系。喂食6h后，FGF1 KO小鼠的性腺脂肪組織(gWAT)的脂解（FFA含量）較WT顯著增加（圖1A）；對(duì)小鼠基質(zhì)血管成分（SVF）來(lái)源的脂肪細(xì)胞和3T3-L1脂肪細(xì)胞系外源性給予FGF1后減少了FFA的產(chǎn)生（圖1B和C）。為進(jìn)一步明確FGF1在體內(nèi)也可抑制脂解，DIO adR1WT和 KO小鼠禁食一夜（最大限度降低胰島素水平，降低其干擾）后給予FGF1，WT小鼠血清FFA水平降低約30 %（相對(duì)于未給藥組），但adR1KO小鼠無(wú)明顯變化（圖1D）。性腺脂肪組織(gWAT)的脂解檢測(cè)亦有相似效應(yīng)（圖1E）。研究者還觀察了FGF1處理對(duì)小鼠體內(nèi)油酸（放射性標(biāo)記）脂解的影響。相較于未處理組，FGF1預(yù)處理的adR1WT小鼠油酸的放射性增高（脂解率降低），而adR1KO小鼠脂解率沒(méi)有明顯變化（圖1F）。上述實(shí)驗(yàn)證實(shí)，FGF1通過(guò)脂肪細(xì)胞FGFR1抑制脂肪分解。

圖1.FGF1抑制脂肪分解

（圖片來(lái)源于《Cell Metabolism》雜志）

2. FGF1 通過(guò)脂肪細(xì)胞FGFR1抑制肝葡萄糖生成

胰島素可通過(guò)抑制脂解從而抑制肝葡萄糖生成（hepatic glucose production, HGP）來(lái)調(diào)節(jié)血糖水平，而胰島素抵抗會(huì)造成HGP的異常調(diào)節(jié)導(dǎo)致高血糖。FGF1是否也可以通過(guò)抑制脂解進(jìn)而抑制HGP呢？研究者通過(guò)測(cè)量FGF1對(duì)糖異生底物（丙酮酸，pyruvate）的轉(zhuǎn)化能力，探究其是否抑制脂解進(jìn)而顯著降低HGP。在丙酮酸耐受性測(cè)試（PTT）和甘油耐受性測(cè)試（甘油TT）中，發(fā)現(xiàn)FGF1預(yù)處理的ob / ob小鼠（肥胖癥鼠）丙酮酸轉(zhuǎn)化為葡萄糖的能力顯著降低，而甘油轉(zhuǎn)化為葡萄糖的能力沒(méi)有差異（圖2A）。脂肪細(xì)胞FGFR1敲除后，FGF1不影響丙酮酸轉(zhuǎn)化為葡萄糖（圖2B）。上述結(jié)果提示，FGF1抑制丙酮酸利用的能力依賴于脂肪細(xì)胞FGFR1的表達(dá)，且FGF1對(duì)糖異生的影響局限在丙酮酸的下游（甘油在丙酮酸上游，FGF1對(duì)甘油不敏感）。研究人員通過(guò)質(zhì)譜法測(cè)量丙酮酸下游的中間體，發(fā)現(xiàn)ob / ob小鼠注射FGF1 2h后，在肝臟中的葡萄糖 6-磷酸(G6P)、果糖 6-磷酸 (F6P)、磷酸甘油酸 (PG)、磷酸烯醇丙酮酸(PEP)和草酰乙酸(OAA)減少，但參與三羧酸循環(huán)（TCA）的代謝物不受影響（圖2C）。而adR1KO小鼠FGF1處理后上述代謝產(chǎn)物沒(méi)有明顯改變（圖2D和E）。在對(duì)ob/ob小鼠進(jìn)行短期連續(xù)給予FGF1 的高胰島素鉗夾實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示：基礎(chǔ)內(nèi)源性葡萄糖產(chǎn)生 (EGP) 減少了約 25%；在鉗夾條件下，FGF1處理的小鼠需要更高的外源性葡萄糖輸注率( GIR )來(lái)維持葡萄糖設(shè)定點(diǎn)（圖2F）。上述實(shí)驗(yàn)顯示，FGF1以脂肪FGFR1依賴性方式抑制HGP。

圖2.FGF1以脂肪FGFR1依賴性方式抑制HGP

（圖片來(lái)源于《Cell Metabolism》雜志）

3. FGF1依賴PDE4D抗脂解和抗HGP

胰島素通過(guò)磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）信號(hào)激活磷酸二酯酶3B（PDE3B）進(jìn)而抑制脂解。FGF1是否有相同的作用機(jī)制呢？研究人員使用PI3K抑制劑wortmannin消除了FGF1誘導(dǎo)的 3T3-L1 脂肪細(xì)胞脂解抑制（釋放的FFA減少）。該結(jié)果提示PI3K的確是FGF1下游通路的靶點(diǎn)。然而，抑制PDE3B 并未減弱 FGF1 抗脂解作用，PDE4D抑制卻顯著減弱 3T3-L1 脂肪細(xì)胞以及SVF 來(lái)源的脂肪細(xì)胞中FGF1 的抗脂解活性。提示，FGF1的靶點(diǎn)蛋白是PDE4D而非PDE3B。研究者還在體內(nèi)對(duì)DIO小鼠灌胃給予PDE4D抑制劑并注射FGF1，發(fā)現(xiàn)PDE4D抑制劑逆轉(zhuǎn)FGF1的介導(dǎo)的抑制脂肪分解能力。 FGF1可減弱異丙腎上腺素（ISO）誘導(dǎo)的荷爾蒙脂肪酶（hormone-sensitive lipas，HSL）和圍脂滴蛋白（perilipin）共定位（反映脂解），PDE4D抑制可消除體內(nèi)FGF1的上述效應(yīng)。上述結(jié)果均表明，PDE4D是FGF1的下游靶點(diǎn)。此外，研究人員還設(shè)計(jì)了一系列的實(shí)驗(yàn)證實(shí)FGF1/PDE4D通路的抗解脂活性需要PDE4D在S44處磷酸化，且該過(guò)程受生理性的飽食-空腹循環(huán)的調(diào)節(jié)。總之，該研究為FGF1依賴PDE4D抗脂解和抗HGP揭示了一條與胰島素- PDE3B軸平行的通路（圖3）。

圖3.FGF1誘導(dǎo)的抑制脂解和HGP模型

該研究顯示FGF1與胰島素一樣，是通過(guò)抑制脂肪分解而快速降低肝臟葡萄糖生成。但二者作用方式不同，胰島素是通過(guò)PDE3B抑制脂解，但FGF1依賴PDE4D，因而FGF1 / PDE4D通路在胰島素抵抗下保持功能。FGF1的獨(dú)特能力可能為胰島素抵抗或2型糖尿病患者提供新的治療方式。

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