肥胖會引起多種代謝綜合征，如2型糖尿病、非酒精性脂肪肝、動(dòng)脈粥樣硬化等，還會增加罹患心血管疾病、骨關(guān)節(jié)炎和癌癥等疾病的風(fēng)險(xiǎn)。以前肥胖被認(rèn)為是一類代謝疾病，但已經(jīng)有越來越多的研究將肥胖歸類為慢性炎癥狀態(tài)。最近，《Nature》上的一項(xiàng)新研究（“Obesity alters pathology and treatment response in inflammatory disease”）發(fā)現(xiàn)，當(dāng)患有特應(yīng)性皮炎（屬于免疫性炎癥疾病）的正常體重小鼠接受免疫治療藥物（抑制TH2細(xì)胞的反應(yīng)來進(jìn)行治療）后，異常的皮膚情況會恢復(fù)。而經(jīng)常食用高脂飲食的肥胖小鼠接受相同治療，皮膚狀況反而會變得更糟。研究者預(yù)期結(jié)果是肥胖小鼠身上的炎癥水平會更高，治療會困難一些，但結(jié)果顯示，它們身上產(chǎn)生了不同的炎癥模式，原本應(yīng)由Th2細(xì)胞介導(dǎo)的免疫炎癥反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)橛蒚h17細(xì)胞主導(dǎo)，所以疾病在治療后反而惡化了。由此可見，肥胖的危害可能超過了我們的預(yù)期，包括導(dǎo)致藥物失效等。隨著人們對健康的關(guān)注，對肥胖的研究也隨之深入。目前公認(rèn)的棕色/米色脂肪組織的產(chǎn)熱作用在對抗肥胖中發(fā)揮著重要作用，但是，通過何種具體的途徑來對抗肥胖還有待深入研究。

IL-27作為免疫調(diào)節(jié)分子被大眾熟知，具有促炎和抗炎的雙重作用。以前的觀點(diǎn)認(rèn)為免疫細(xì)胞，尤其是T細(xì)胞、B細(xì)胞和巨噬細(xì)胞是IL-27的主要響應(yīng)細(xì)胞。近期，《Nature》雜志上發(fā)表的文章：“IL-27 signalling promotes adipocyte thermogenesis and energy expenditure”揭示了IL-27可以直接靶向白色脂肪細(xì)胞，促進(jìn)脂肪細(xì)胞的棕色化和產(chǎn)熱，從而減輕肥胖和改善2型糖尿病。這篇文章揭示了IL-27信號通路在代謝性疾病中的重要作用，給未來肥胖相關(guān)疾病的治療提供了新的靶點(diǎn)。

該研究首先篩查了健康人群和肥胖人群血清中各種細(xì)胞因子的表達(dá)水平差異，發(fā)現(xiàn)多種細(xì)胞因子發(fā)生顯著改變，其中肥胖人群血清中IL-27表達(dá)水平顯著降低。其次，肥胖患者通過做胃旁路手術(shù)減輕減重后，血清中IL-27表達(dá)水平比手術(shù)前顯著升高。另外，在2型糖尿病患者體內(nèi)，血清IL-27的表達(dá)水平與空腹血糖呈負(fù)相關(guān)。用高脂飲食喂養(yǎng)誘導(dǎo)肥胖的模型小鼠中，敲除IL27Rα（IL-27 Receptor Alpha）或敲除IL-27亞基EBI3，小鼠體重都顯著增加，葡萄糖耐受異常，胰島素抵抗加重。（見圖1）

圖1.IL-27跟肥胖和胰島素抵抗的關(guān)聯(lián)（圖片來源于《Nature》雜志）

隨后，研究人員證明了在高脂飲食誘導(dǎo)的小鼠肥胖模型中，IL-27信號主要通過脂肪細(xì)胞來介導(dǎo)產(chǎn)熱及能量消耗，并不是通過免疫細(xì)胞。雖然脂肪組織局部含有大量的巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞，但在T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中特異性缺失IL-27Rα不影響小鼠對高脂誘導(dǎo)肥胖的易感性。然后研究者分離了脂肪組織中的脂肪細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)有IL-27Rα表達(dá)；體外分化的原代脂肪細(xì)胞做免疫熒光，可以觀察到IL-27Rα的表達(dá)；并且用IL-27處理體外分化的脂肪細(xì)胞可以上調(diào)UCP1的表達(dá)。隨后的分子機(jī)制研究表明，IL-27可以直接作用脂肪細(xì)胞，進(jìn)而激活p38 MAPK-PGC-1α信號通路促進(jìn)產(chǎn)熱關(guān)鍵蛋白UCP1的表達(dá)。為了證明IL-27具有治療肥胖的作用，研究人員給肥胖小鼠腹腔注射了重組小鼠IL-27蛋白，注射IL-27的小鼠體重及脂肪重量顯著下降，胰島素敏感性顯著升高，并且未發(fā)生小鼠體內(nèi)系統(tǒng)性炎癥和組織損傷，證明IL-27可以安全有效的治療肥胖及肥胖引起的胰島素抵抗。（見圖2）

圖2. IL-27作用脂肪細(xì)胞，促進(jìn)UCP1表達(dá)（圖片來源于《Nature》雜志）

該研究結(jié)論：從CX3CR1⁺細(xì)胞分泌的IL-27作用到脂肪細(xì)胞上的IL-27受體，上調(diào)P38 MAPK表達(dá)，從而誘導(dǎo)UCP1表達(dá)，促進(jìn)產(chǎn)熱、消耗能量、減少體重，以下是模式圖（圖3）。

圖3. IL-27抑制肥胖的模式圖（圖片來源于《Nature》雜志）

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