中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷是導(dǎo)致死亡和殘疾的主要原因之一。盡管創(chuàng)傷的原因多種多樣，但共同的最終結(jié)果是受影響區(qū)域的大量神經(jīng)元損傷或損失，從而導(dǎo)致患者常見的認知、感覺運動功能和人格變化。迄今為止，采用“以神經(jīng)為中心”方法的藥物治療未能為治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷帶來顯著的臨床益處。近期，多篇文獻報道腦損傷潛在治療方法，可能有助于改善腦損傷患者預(yù)后。

1. IL-2 的星形膠質(zhì)細胞靶向基因遞送可特異性增加腦內(nèi)Treg細胞數(shù)量并防止病理性神經(jīng)炎癥

IL-2 是一種高潛能的免疫調(diào)節(jié)生物制劑，基于其支持調(diào)節(jié)性 T (Treg)細胞存活和增殖的能力。在損傷驅(qū)動的神經(jīng)炎癥中，如中風(fēng)或創(chuàng)傷性腦損傷，Treg細胞減少也會導(dǎo)致大量的外周炎癥，并帶來更嚴重的病理后果。比利時VIB-KU 魯汶腦與疾病研究中心Adrian Liston團隊確定腦IL-2水平是大腦常駐Treg細胞的限制因素^[1]。他們開發(fā)了一種靶向星形膠質(zhì)細胞的基因傳遞方法，通過小分子開關(guān)進行時間控制，并增強反應(yīng)性星形膠質(zhì)細胞的產(chǎn)量，從而在空間上直接傳遞到炎癥部位。腦特異性IL-2傳遞小鼠在創(chuàng)傷性腦損傷、中風(fēng)和多發(fā)性硬化癥模型中得到保護(圖1)，而不影響外周免疫系統(tǒng)。這些結(jié)果驗證了腦特異性IL-2基因傳遞是對神經(jīng)炎癥的有效保護，并為向神經(jīng)炎癥患者傳遞多種生物制劑提供了一個通用平臺。

                                                                                                  圖1. IL-2基因的傳遞可有效地防止創(chuàng)傷性腦損傷時的神經(jīng)損傷

2. MicroRNA-15a/16-1基因缺陷可抵抗血管性認知障礙和癡呆的神經(jīng)病理損傷和認知功能障礙

慢性腦灌注不足導(dǎo)致的腦損傷有助于血管性認知障礙和癡呆 (VCID) 的進展。美國匹茲堡醫(yī)療保健系統(tǒng)退伍軍人事務(wù)部Ke-Jie Yin團隊試圖確定 miR-15a/16-1 在 VCID 中的調(diào)節(jié)作用。研究發(fā)現(xiàn)，miR-15a/16-1敲除(KO)小鼠在VCID后表現(xiàn)出更少的認知和感覺運動缺陷。VCID小鼠中miR-15a/16-1的遺傳缺陷也可減輕髓鞘變性、軸突損傷和神經(jīng)元損失。在機制上，miR-15a/16-1結(jié)合到AKT3和IL-10RA的3 ' -UTR。基因缺失miR-15a/16-1增加了VCID腦內(nèi)AKT3和IL-10RA的表達，鼻內(nèi)傳遞AKT3和IL-10RA sirna負載納米顆粒部分降低了VCID后miR-15a/16-1 KO小鼠的腦保護和認知恢復(fù)(圖2)。miR-15a/16-1-IL/10RA/AKT3軸在VCID后血管腦損傷和認知能力下降的調(diào)節(jié)中起著重要作用。靶向miR-15a/16-1是一種治療VCID的新方法。

                                                                            圖2. 大腦AKT3和IL-10RA的下調(diào)部分地破壞了VCID后miR-15a/16-1 KO小鼠的長期神經(jīng)行為改善

3. 硒介導(dǎo)運動誘導(dǎo)的成人神經(jīng)發(fā)生并逆轉(zhuǎn)海馬神經(jīng)損傷和衰老引起的學(xué)習(xí)缺陷

成人海馬神經(jīng)發(fā)生是一個進化上保守的過程，它為大腦提供了一種特殊類型的結(jié)構(gòu)可塑性，支持有效的學(xué)習(xí)和記憶。運動對全身的廣泛影響使得血液中釋放的因子可能作為促進神經(jīng)發(fā)生作用的系統(tǒng)介質(zhì)。澳大利亞昆士蘭大學(xué)昆士蘭大腦研究所Tara L. Walker團隊試圖確定運動調(diào)節(jié)成人海馬神經(jīng)發(fā)生的系統(tǒng)機制^[3]。他們提出，成人海馬神經(jīng)發(fā)生是由運動誘導(dǎo)的抗氧化硒轉(zhuǎn)運蛋白硒蛋白P (SEPP1)的全身釋放介導(dǎo)的。通過敲除小鼠模型，他們證實SEPP1及其受體低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白8 (LRP8)是運動誘導(dǎo)的成人海馬神經(jīng)發(fā)生增加所必需的。體內(nèi)注射硒可促進海馬神經(jīng)前體細胞(NPC)增殖和成人神經(jīng)發(fā)生(圖3)。通過膳食補充硒來模擬運動的效果，恢復(fù)了神經(jīng)發(fā)生，并逆轉(zhuǎn)了與衰老和海馬損傷相關(guān)的認知衰退，這表明了潛在的治療相關(guān)性。

                                                                                      圖3. 硒介導(dǎo)運動誘導(dǎo)的成人神經(jīng)發(fā)生并逆轉(zhuǎn)海馬神經(jīng)損傷和衰老引起的學(xué)習(xí)缺陷

參考文獻

[1]Yshii L, Pasciuto E, Bielefeld P, et al. Astrocyte-targeted gene delivery of interleukin 2 specifically increases brain-resident regulatory T cell numbers and protects against pathological neuroinflammation [J]. Nat Immunol. 2022, 10.1038/s41590-022-01208-z. (IF=25.606)

[2]Zhou C, Sun P, Xu Y, et al. Genetic Deficiency of MicroRNA-15a/16-1 Confers Resistance to Neuropathological Damage and Cognitive Dysfunction in Experimental Vascular Cognitive Impairment and Dementia [J]. Adv Sci (Weinh). 2022, e2104986. (IF=16.806)

[3]Leiter O, Zhuo Z, Rust R, et al. Selenium mediates exercise-induced adult neurogenesis and reverses learning deficits induced by hippocampal injury and aging [J]. Cell Metab. 2022, 34(3):408-423.e8. (IF=27.287)

云克隆不僅可提供缺氧缺血性腦損傷和閉合性機械腦損傷動物模型，還具有各類常用腦損傷檢測指標(biāo)以及上述IL-2、AKT3、IL-10RA、SEPP1、LRP8蛋白相關(guān)產(chǎn)品，可助力廣大科研工作者進行腦損傷治療相關(guān)研究。