腸易激綜合征（IBS）是一種常見的慢性胃腸道疾病，其主要臨床特征為長期或反復腹痛、腹脹，以及排便頻率和性狀異常。IBS作為一種高度流行性疾病，已經影響到全球5-20%的總人口，嚴重降低病患的生活質量。該疾病生理病理機制相當復雜，包括腸道菌群改變、胃腸道感染和腦-腸軸異常等。腸道微生物在IBS中扮演兩面角色，既參與了IBS的發(fā)病機制，又在調節(jié)胃腸道黏膜免疫及穩(wěn)態(tài)、腸道運動和神經生物學功能等方面發(fā)揮至關重要的作用。

       腸道微生物通過肥大細胞/COX/PGE2途徑抑制黏膜上皮細胞中5-羥色胺再攝取轉運體（SERT）的表達，觸發(fā)IBS癥狀。5-羥色胺（5-HT）是腸道中一種關鍵性的旁分泌和神經分泌信號分子，在調節(jié)胃腸運動、分泌、血管擴張、痛覺和炎癥方面起著非常重要的作用，而5-HT信號通路的終止幾乎完全依賴于SERT將5-HT攝取于胞內進行降解。IBS患者結腸5-HT表達水平升高，而SERT表達降低，5-HT和SERT的異常表達可能與IBS臨床癥狀有關，即腸上皮細胞對5-HT的攝取受損導致結腸中5-HT的增加可能是IBS的發(fā)病機制之一。在IBS患者糞便中含有大量促炎細菌產物（如LPS、胰蛋白酶等），當這些促炎介質進入腸壁固有層后，激活黏膜肥大細胞，增加COX依賴性PGE2的合成和釋放。反過來，PGE2作用于上皮細胞中的EP2受體，下調SERT表達，最終導致黏膜5-HT水平升高，通過內源性和外源性感覺神經網絡刺激腸分泌增加和內臟超敏反應（圖1），進而出現腹痛、腹瀉等癥狀。

圖1  IBS患者的腸道微生物群通過肥大細胞/COX/PGE2途徑調節(jié)黏膜SERT（圖片來源于《Gastroenterology》雜志）

       腸道微生物通過吲哚途徑改善IBS癥狀。多種細菌（包括乳酸桿菌）可將色氨酸轉化為吲哚和吲哚衍生物，而吲哚衍生物能夠結合并激活芳香烴受體（AhR），誘導下游細胞因子如白細胞介素22（IL-22）的表達，進而調節(jié)腸道免疫反應，有助于維持腸道黏膜完整性，即為吲哚途徑。感染嚙齒枸櫞酸桿菌的小鼠表現出持續(xù)性的結腸過敏、認知障礙和焦慮樣行為，這些癥狀與低度炎癥、腸道通透性增加、結腸層乳酸桿菌屬豐度降低和短鏈脂肪酸增加有關。在IBS小鼠糞便、血清以及盲腸組織中的吲哚途徑代謝產物含量發(fā)生變化，AhR活性下降（圖2）。給予小鼠過表達IL-22的乳酸桿菌灌胃處理后，腸道通透性、結腸敏感性、認知功能均得到了一定程度的恢復，同時也減少了焦慮樣行為。這些實驗結果提示在IBS模型中，恢復腸道微生物吲哚途徑，可改善腸道黏膜的完整性，緩解IBS癥狀。

圖2 感染后小鼠AhR活性和吲哚途徑代謝產物含量發(fā)生改變（圖片來源于《Gut Microbes》雜志）

      腸道微生物β-葡萄糖醛酸苷酶調節(jié)腸道蛋白水解酶活性，改善IBS癥狀。嚴格調節(jié)蛋白水解活性，是防治組織損傷的必要條件，當缺乏這種調節(jié)時，蛋白酶可誘導腸屏障功能的破壞，并產生內臟高敏感性。蛋白分解活性的失衡是IBS腹痛的主要機制，然而，控制蛋白水解酶功能的機制尚不清楚。對IBS患者糞便樣本進行基因組分析顯示，與健康志愿者相比，腸道微生物組成發(fā)生了變化，人類胰腺來源的絲氨酸蛋白酶驅動的腸道蛋白水解酶活性較高。在高蛋白水解度的IBS患者的糞便中，β-葡萄糖醛酸苷酶活性和尿膽紅素原（β-葡萄糖醛酸苷酶酶解耦連結合膽紅素的終末產物）水平較低。β-葡萄糖醛酸苷酶可將結合膽紅素轉化為非結合形式，而未結合膽紅素可抑制絲氨酸蛋白酶活性，因此，用未結合膽紅素和β-葡萄糖醛酸苷酶過量表達的大腸桿菌處理的小鼠顯著降低了蛋白水解活性，而微生物β-葡萄糖醛酸苷酶的抑制劑則增加了蛋白水解活性（圖3）。提高微生物β-葡萄糖醛酸苷酶有助于維持宿主腸道中的蛋白酶平衡，進而緩解由于蛋白水解活性失衡引發(fā)的IBS腹痛。

圖3 微生物群通過微生物β-葡萄糖醛酸苷酶（GUS）活性和未結合膽紅素的產生介導蛋白水解活性抑制（圖片來源于《Nature Microbiology》雜志）

       研究腸道微生物在IBS生理病理中的作用機制，有助于為腸道微生物治療IBS提供更多的方向。目前，糞便微生物區(qū)系移植（FMT）似乎是糾正IBS患者微生物失調的一項最具潛力的重要策略，部分臨床數據顯示FMT治療IBS取得了不錯的效果，但也有部分臨床研究展示出與之相反的結果，出現相互矛盾的治療效果可能與FMT植入途徑以及受體因素差異有關。因此，需對FMT植入規(guī)則進行深入探究，同時也還需探索其他治療IBS的新策略。

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