溶質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白（SLCs）超家族目前包括65個家族，439個轉(zhuǎn)運蛋白（不包括假基因），是人類基因組的第二大膜蛋白家族。它參與了細胞間的多種物質(zhì)運輸，包括糖、氨基酸、維生素、核苷酸、金屬、無機離子、有機陰離子、寡肽和藥物。由于SLCs是多種物質(zhì)進入或離開細胞的主要調(diào)節(jié)因子之一，因此它的運輸功能與多種疾病和機體免疫應答有關，如慢性疾病、精神障礙、心血管疾病和癌癥。目前，對溶質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白的研究已經(jīng)深入到人類疾病的各個領域，本文對部分SLCs與疾病的關系進行簡述。

圖1. SLC30A8蛋白結(jié)構(gòu)

（圖片來源于https://alphafold.ebi.ac.uk/entry/Q8IWU4）

1. SLCs結(jié)構(gòu)和運輸機制

SLC的命名是根符號SLC加數(shù)字、字母和數(shù)字，如SLC3A1。SLCs轉(zhuǎn)運體與至少一個其他成員含有20%-50%同源性。迄今為止，已知結(jié)構(gòu)的SLCs預計包含1-16個跨膜（TM）結(jié)構(gòu)域，明顯的特征是跨核心TM域的偽對稱性。SLC中最常見的兩個結(jié)構(gòu)折疊是major facilitator superfamily（MFS）和leucine transporter（LeuT）樣折疊。

蛋白質(zhì)的物理結(jié)構(gòu)決定了其交替通路轉(zhuǎn)運的具體機制。膜輸送可分為被動和主動兩種，被動轉(zhuǎn)運可分為擴散和促進擴散，主動轉(zhuǎn)運包括初級主動轉(zhuǎn)運和二級主動轉(zhuǎn)運。SLCs的功能是促進擴散和二次主動運輸。二級活性轉(zhuǎn)運體利用預先存在的離子梯度作為能量來源，以相同或相反的方向運輸?shù)孜锖土硪粋€或多個溶質(zhì)（最典型的是離子）。例如，SLC1A2主要定位于星形膠質(zhì)細胞，負責90%以上的谷氨酸攝取，共轉(zhuǎn)運Na+和H+，反轉(zhuǎn)運K+，實現(xiàn)谷氨酸轉(zhuǎn)運。同向轉(zhuǎn)運體和反向轉(zhuǎn)運體是兩種二級活性轉(zhuǎn)運體，它們利用下坡離子梯度作為與底物運輸方向相同（同向轉(zhuǎn)運體）或相反（反向轉(zhuǎn)運體）的驅(qū)動力。這些轉(zhuǎn)運體的底物特異性不僅取決于氨基酸殘基和底物之間的相互作用，還取決于調(diào)節(jié)門控和/或選擇性元件的分子內(nèi)相互作用。

2. SLCs與疾病的關系

一些SLCs被發(fā)現(xiàn)具有組織特異性，對某些細胞類型發(fā)揮獨特的作用，最典型的例子是SLC6和SLC18家族的特定轉(zhuǎn)運蛋白，它們調(diào)節(jié)突觸中的神經(jīng)遞質(zhì)濃度。許多不同的SLCs家族也參與通過組織之間的選擇性屏障（如血腦屏障或腸道上皮）運輸營養(yǎng)物質(zhì)，為它們提供必要的營養(yǎng)物質(zhì)。一些SLCs現(xiàn)在也被理解為受體，既作為細胞的轉(zhuǎn)運體又作為細胞的受體，使得轉(zhuǎn)運也作為細胞內(nèi)的信號系統(tǒng)。因此，有人認為SLCs參與遙感和信號轉(zhuǎn)導，這一假設表明SLCs和其他轉(zhuǎn)運蛋白通過其表達或活性的改變來調(diào)節(jié)細胞甚至組織功能。根據(jù)這一假設，轉(zhuǎn)運蛋白可參與器官間的信號傳遞。例如，與糖尿病密切相關的鋅轉(zhuǎn)運蛋白SLC30A8在胰腺細胞膜上高表達，轉(zhuǎn)運蛋白將鋅從細胞質(zhì)輸入到胰島素分泌顆粒中。隨后，胰島素和鋅的共同分泌不僅會影響鄰近的內(nèi)分泌細胞，而且鋅還會作為信號分子，抑制下游肝臟胰島素清除，從而使胰島素進入全身。

SLC3和SLC7，在功能上密切相關，這些家族的蛋白質(zhì)可以通過二硫橋連接，形成一種被稱為異聚氨基酸轉(zhuǎn)運體（HATs）的蛋白質(zhì)復合物，這些SLC3/SLC7二聚體促進了多種物質(zhì)的運輸。這些二聚體對于維持細胞的氧化還原平衡至關重要，在癌細胞中的表達增加可以使細胞減少氧化應激，避免細胞凋亡。

SCL26家族在胃腸道中尤為重要，在胃腸道中它們調(diào)節(jié)pH值，具有吸水性和特定底物的吸收或分泌。比如SLC26A1和SLC26A2是腸道中SO₄^2-
攝取的最大來源，分別定位于細胞的基底外側(cè)膜和頂端膜。SLC26A3是一種Cl^-/HCO3^-轉(zhuǎn)運體，對黏液膜和上皮組織的形成至關重要，有研究發(fā)現(xiàn)其表達在腺瘤中經(jīng)常下調(diào)。

SLC30家族的功能是降低細胞內(nèi)鋅的水平，而SLC39蛋白的功能是增加鋅的濃度。SLC39A4主要在腸道表達，其表達和定位受到轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后兩種方式的嚴格調(diào)控。SLC39A4也被證明在更具侵襲性的卵巢癌和胰腺癌中過表達，可能是對癌癥組織中鋅水平降低的反應。

圖2. 鋅轉(zhuǎn)運蛋白在不同時期B細胞中的作用

（圖片來源于《Acta Pharmaceutica Sinica B》雜志）

SLC8家族在細胞信號和內(nèi)穩(wěn)態(tài)中具有關鍵作用，它與不同的疾病有牽連，如癌的侵襲增加、糖尿病和異常的心臟信號。SLC24利用Na⁺和K⁺的電化學梯度來驅(qū)動Ca²⁺的流出，這些蛋白質(zhì)在許多不同的組織類型中表達，在光感受器、神經(jīng)元和平滑肌細胞中較多。SLC24A4以及SLC8A3，已經(jīng)被證明在治療耐藥的卵巢癌細胞中過表達。

SLC22家族及其轉(zhuǎn)運底物在癌癥的發(fā)生發(fā)展中具有廣泛的作用。該家族成員在胰腺癌和肝癌患者組織中均有下調(diào)（SLC22A1, SLC22A2, SLC22A11）和上調(diào)（SLC22A3和SLC22A18），不同的轉(zhuǎn)運蛋白對蛋白的長期生存有不同的影響。SLC22A6轉(zhuǎn)運蛋白的表達受到癌癥治療方案的影響，甲氨蝶呤會下調(diào)該蛋白。同樣，用于治療慢性髓系白血病的藥物伊馬替尼也能改變SLC22A1的表達。SLC14家族只包含2個不同的基因，SLC14A1和SLC14A2，這兩個轉(zhuǎn)運蛋白的主要功能是在腎臟中濃縮尿素，使尿素排泄，并通過尿素在細胞膜上的被動運動重新吸收水分。

3. SLCs的表達

盡管所有的膜蛋白加在一起約占整個蛋白質(zhì)組的三分之一和目前所有治療靶點的三分之二，但已闡明的膜蛋白結(jié)構(gòu)的數(shù)量非常少，迄今為止在蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫（PDB）中保存了約280種獨特的結(jié)構(gòu)（可從www.rcsb.org/獲得），占所有可用3d分辨率結(jié)構(gòu)的不到1%。嵌入在磷脂雙分子層中的整體膜蛋白的疏水片段，使膜蛋白難以表達和結(jié)晶。由于這個問題，膜蛋白的結(jié)構(gòu)確定一直被認為是一個非常困難的任務。

云克隆開發(fā)了上述研究中涉及的相關指標的蛋白、抗體、ELISA試劑盒等產(chǎn)品以助力腫瘤治療相關研究，部分指標的抗體檢測結(jié)果如下：

圖3. Polyclonal Antibody to Solute Carrier Family 3, Member 2（SLC3A2）

圖4. Polyclonal Antibody to Solute Carrier Family 30 Member 8（SLC30A8）

圖5. Polyclonal Antibody to Solute Carrier Family 30, Member 3 (SLC30A3)

云克隆SLCs超家族相關指標：

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參考文獻：

1. Pizzagalli MD, Bensimon A, Superti-Furga G. A guide to plasma membrane solute carrier proteins. FEBS J. 2021 May;288(9):2784-2835. doi: 10.1111/febs.15531. Epub 2020 Sep 18. PMID: 32810346; PMCID: PMC8246967.

2. Hu C, Tao L, Cao X, Chen L. The solute carrier transporters and the brain: Physiological and pharmacological implications. Asian J Pharm Sci. 2020 Mar;15(2):131-144. doi: 10.1016/j.ajps.2019.09.002. Epub 2019 Nov 13. PMID: 32373195; PMCID: PMC7193445.