獲取、分配及消除鐵、銅等金屬微量營(yíng)養(yǎng)素對(duì)于生命的維持至關(guān)重要。銅是多種酶的輔助因子，為多種生物學(xué)過(guò)程所必需，包括線粒體呼吸、抗氧化防御和生物化合物合成等。盡管機(jī)體對(duì)銅有生理需求，但過(guò)量的銅積累卻具有細(xì)胞毒性。前期介紹了銅過(guò)量誘導(dǎo)細(xì)胞銅死亡的機(jī)制，本文進(jìn)一步探討銅積累相關(guān)的病理機(jī)制。

銅積累觸發(fā)銅死亡  細(xì)胞內(nèi)銅離子積累通過(guò)兩種方式：一方面是銅離子載體將Cu²⁺運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞內(nèi)，通過(guò)鐵氧還原蛋白1（FDX1）將Cu²⁺還原成Cu⁺；另一方面，Cu⁺通過(guò)銅導(dǎo)入劑SLC31A1進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)（Cu⁺也可以通過(guò)導(dǎo)出劑ATP7B導(dǎo)出細(xì)胞）。親水性抗氧化劑谷胱甘肽（GSH）通過(guò)螯合細(xì)胞內(nèi)的Cu⁺來(lái)阻斷銅毒性，但當(dāng)胞內(nèi)銅離子過(guò)度積累后，可促進(jìn)參與調(diào)節(jié)線粒體三羧酸循環(huán)的酶（特別是二氫硫辛酸轉(zhuǎn)乙酰基酶（DLAT））發(fā)生脂?；?/span>并與之結(jié)合，從而形成長(zhǎng)鏈和團(tuán)塊化，導(dǎo)致細(xì)胞死亡；同時(shí)也會(huì)干擾鐵硫簇，導(dǎo)致鐵硫蛋白下調(diào)，介導(dǎo)細(xì)胞毒性應(yīng)激并死亡（見(jiàn)圖1）。銅積累可引起多種細(xì)胞死亡，銅死亡機(jī)制明顯區(qū)別于已知的細(xì)胞凋亡、焦亡、壞死性凋亡以及鐵死亡等多種細(xì)胞死亡機(jī)制。目前，已有研究報(bào)道與銅死亡代謝途徑相關(guān)的基因有：鐵氧還原蛋白1（FDX1）、硫辛酸合酶（LIAS）、脂肪酸轉(zhuǎn)移酶1（LIPT1）、二氫硫辛酸脫氫酶（DLD）、二氫硫辛酸轉(zhuǎn)乙?；福?/span>DLAT）、丙酮酸脫氫酶E1-α亞基（PDHA1）、丙酮酸脫氫酶β亞基（PDHB）、金屬調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子1（MTF）、谷氨酰胺酶（GLS）、細(xì)胞周期依賴(lài)性激酶抑制劑2A（CDKN2A）。

圖1 銅死亡信號(hào)傳導(dǎo)（圖片源自《Science》雜志）

銅積累參與銅代謝異常疾病發(fā)病機(jī)制  在人體內(nèi)，存在兩種銅轉(zhuǎn)運(yùn)P型ATP酶——ATP7A和ATP7B，是維持細(xì)胞銅穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵角色。人類(lèi)ATP7A和ATP7B共享56%序列同源性，ATP7A對(duì)腸道的銅吸收具有關(guān)鍵性作用，相比之下，ATP7B在肝細(xì)胞中表達(dá)最豐富，可將多余的銅排泄到膽汁中。細(xì)胞內(nèi)銅離子通過(guò)銅轉(zhuǎn)運(yùn)P型ATP酶導(dǎo)出途徑見(jiàn)圖2。當(dāng)ATP7A和ATP7B發(fā)生突變時(shí)，細(xì)胞銅穩(wěn)態(tài)失衡，可導(dǎo)致多種銅代謝異常疾病，如Menkes病和Wilson病。在Wilson病中，ATP7B功能障礙會(huì)導(dǎo)致病理性銅聚集，銅離子可以抑制ATG4B的活性，而ATG4B在自噬過(guò)程中發(fā)揮重要作用，因此，銅離子積累可抑制細(xì)胞自噬。銅積累與細(xì)胞自噬之間的相互作用參與了Wilson疾病的發(fā)病機(jī)制。

圖2 銅離子轉(zhuǎn)運(yùn)途徑（圖片源自《Science Advances》雜志）

銅積累驅(qū)動(dòng)腫瘤發(fā)展  在已有報(bào)道中發(fā)現(xiàn)銅離子水平在多種癌癥中呈現(xiàn)異常升高趨勢(shì)，包括：乳腺癌、肺癌、甲狀腺癌、結(jié)腸癌、肝癌等，腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移對(duì)于銅這種金屬營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)有更高的需求（見(jiàn)圖3）。在這些癌癥中出現(xiàn)銅積累現(xiàn)象，不僅沒(méi)有觸發(fā)細(xì)胞銅死亡，反而激活了促細(xì)胞增殖途徑，參與驅(qū)動(dòng)癌癥的病理特征。因此，推測(cè)癌細(xì)胞的代謝重組可能有利于銅依賴(lài)的促生長(zhǎng)信號(hào)通路激活。血液中的高濃度銅離子與腫瘤發(fā)生、化療耐藥及不良的預(yù)后反應(yīng)有關(guān)，已有研究構(gòu)建了與銅死亡基因FDX1相關(guān)的銅死亡相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)，對(duì)肝癌患者臨床特征及預(yù)后進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)銅死亡相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)系統(tǒng)對(duì)肝癌的化療以及免疫治療方面具有重要的指導(dǎo)意義。目前已有多種新型抗癌銅基藥物處于臨床試用階段，相關(guān)藥物研發(fā)的主要策略為合成銅配合物，螯合血液中的銅。不同類(lèi)型的銅配合物抗癌藥物的作用機(jī)理不盡相同，有待深入挖掘。

圖3 銅離子在癌細(xì)胞中的分布及相關(guān)分子途徑（圖片源自《Nature Reviews Cancer》雜志）

綜上，細(xì)胞內(nèi)銅積累可誘導(dǎo)細(xì)胞死亡及銅代謝異常相關(guān)疾病，維持機(jī)體銅穩(wěn)態(tài)對(duì)于生命健康具有重要意義。探討銅積累在細(xì)胞中發(fā)揮的作用及機(jī)制有利于為相關(guān)疾病的治療提供更多新視角。

云克隆開(kāi)發(fā)了該文章中涉及的相關(guān)靶標(biāo)產(chǎn)品，靶標(biāo)如下，供參考：