細(xì)胞死亡是維持生物發(fā)育和內(nèi)部環(huán)境穩(wěn)態(tài)的生理過程。細(xì)胞死亡可根據(jù)是否受到基因調(diào)節(jié)而分為被動和程序化過程。如圖1，細(xì)胞死亡分為被動細(xì)胞壞死（Necrosis）和程序性細(xì)胞死亡（Programmed Cell Death），程序性細(xì)胞死亡分為細(xì)胞凋亡（Apoptosis）和程序性細(xì)胞壞死（Programmed Necrosis）。程序性壞死在細(xì)胞中廣泛存在，它是細(xì)胞死亡的一個重要類別，是一個大家族，包括壞死性凋亡（Necroptosis）、細(xì)胞焦亡（Pyroptosis）、鐵死亡（Ferroptosis）和其他不常見且機(jī)制不明的程序性細(xì)胞壞死。在之前的推文中介紹過這些細(xì)胞死亡方式，在這里，我們將介紹Necrosis、Apoptosis以及Necroptosis與癌癥的關(guān)系。

圖1. 細(xì)胞死亡方式（圖片來源于《Nature》雜志）

細(xì)胞壞死（Necrosis）
Necrosis是細(xì)胞死亡的一種被動形式，不受任何分子途徑相關(guān)蛋白的調(diào)節(jié)，僅受物理和化學(xué)因素的影響，如滲透壓改變、高溫、高壓、缺氧、冷凍和機(jī)械剪切力。其特征是細(xì)胞膜破裂和細(xì)胞內(nèi)容物釋放導(dǎo)致炎癥反應(yīng)。壞死細(xì)胞通過釋放損傷相關(guān)的分子模式（damage associated molecular patterns，DAMPs）促進(jìn)炎癥反應(yīng)。DAMPs啟動免疫應(yīng)答，清除免疫原性腫瘤細(xì)胞，而發(fā)揮保護(hù)功能，在初始階段有效抑制腫瘤生長。另外，DAMPs的釋放也可能引發(fā)慢性炎癥，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)展。一方面從機(jī)制上講，炎癥是腫瘤生長的一個重要驅(qū)動因素，可通過多種機(jī)制發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化，包括：1）炎癥相關(guān)活性氧（ROS）和活性氮中間體（RNI）引起的遺傳損傷；2）通過細(xì)胞因子誘導(dǎo)的生長因子促進(jìn)增殖；3）通過激活抗凋亡細(xì)胞死亡途徑（如NF-κB）來抵抗細(xì)胞死亡。
另一方面，越來越多的證據(jù)表明DAMPs也發(fā)揮免疫抑制作用，最終促進(jìn)腫瘤的發(fā)展。如圖2，細(xì)胞壞死釋放的DAMPs（如：Uric acid、HMGB1、S100、IL-1α和Adenosine等）可通過不同的機(jī)制和靶細(xì)胞促進(jìn)腫瘤進(jìn)展，HMGB1和Adenosine參與免疫抑制，HMGB1和IL-1α參與血管生成，Uric acid、HMGB1、S100和Adenosine促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖。介于DAMPs在免疫系統(tǒng)對腫瘤的反應(yīng)中的關(guān)鍵作用，DAMPs信號通路的進(jìn)一步研究可為抗腫瘤治療開辟了新的可能性。

圖2. DAMPs介導(dǎo)腫瘤進(jìn)展（圖片來源于《Oncogene》雜志）

細(xì)胞凋亡（Apoptosis）
細(xì)胞凋亡（apoptosis）是由基因控制的細(xì)胞自主的有序的死亡，是一種主動的細(xì)胞死亡方式。細(xì)胞凋亡在胚胎發(fā)育和整個生命周期中發(fā)揮著不可替代的作用。過度的細(xì)胞凋亡可能會導(dǎo)致退行性疾病，如阿爾茨海默病和其他神經(jīng)退行性疾?。欢?xì)胞凋亡不足是許多癌細(xì)胞的特征。一些癌細(xì)胞能逃避內(nèi)源性DNA損傷和外源性T細(xì)胞殺傷引起的凋亡。癌細(xì)胞還能表達(dá)配體，如程序性死亡配體1（PD-L1），以抑制T細(xì)胞的功能并實(shí)現(xiàn)免疫逃逸。Rebecca等總結(jié)了癌細(xì)胞逃避凋亡的五種方式（圖3）：1）癌細(xì)胞中死亡受體（如：TNFR1、FasL等）表達(dá)降低；2）抗凋亡的蛋白（如：Bcl-2、Bcl-XL等）高表達(dá)以及促凋亡蛋白（如：Bax、Bak等）表達(dá)不足；3）凋亡抑制相關(guān)的蛋白（如：IAPs）過表達(dá)；4）胱天蛋白酶（Caspases）表達(dá)降低；5）p53突變的表達(dá)降低。

了解癌細(xì)胞中的這些抗凋亡機(jī)制，有可能找到促進(jìn)凋亡和治療癌癥的相應(yīng)藥物。化療藥物（如：順鉑）通過旁路死亡受體、Bcl-2抑制劑和IAPs抑制劑促進(jìn)細(xì)胞凋亡，能有效地增加了癌細(xì)胞的凋亡水平。另外使用藥物激活胱天蛋白酶和繞過p53有助于促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡?？梢?，細(xì)胞凋亡的研究對于癌癥的治療非常重要。

圖3. 癌細(xì)胞逃避凋亡的五種方式（圖片來源于《J EXP CLIN CANC RES》雜志）

壞死性凋亡（Necroptosis）
壞死性凋亡是不同于細(xì)胞壞死和細(xì)胞凋亡的另一種死亡模式，是一種受控的細(xì)胞壞死途徑，由受體相互作用的絲氨酸/蘇氨酸激酶蛋白（RIPK1、RIPK3）介導(dǎo)，通過其激酶功能驅(qū)動的調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡模式形成復(fù)合物IIB，從而導(dǎo)致細(xì)胞壞死。它具有壞死細(xì)胞的形態(tài)學(xué)特征和類似于凋亡細(xì)胞的信號機(jī)制。形態(tài)學(xué)上，其特征是細(xì)胞膜穿孔，細(xì)胞內(nèi)滲透壓增加，導(dǎo)致細(xì)胞呈圓形和腫脹，細(xì)胞器腫脹，線粒體功能障礙，線粒體膜電位喪失，核染色質(zhì)喪失，質(zhì)膜爆炸性破裂。細(xì)胞破裂后釋放的內(nèi)容物加劇了外周炎癥反應(yīng)。

近年來，壞死性凋亡與癌癥關(guān)聯(lián)的研究多是圍繞促壞死分子（RIPK3、MLKL等）的基因表達(dá)及其對人類癌癥患者生存和抗癌治療反應(yīng)性的單變量或多變量影響。表1中總結(jié)了各種主要臨床研究中RIPK3等促壞死分子對癌癥患者預(yù)后/預(yù)測影響。雖然多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，全腫瘤活檢水平RIPK3的高表達(dá)以及有時MLKL的高表達(dá)可能會預(yù)測癌癥患者的生存期延長，但RIPK1或MLKL的高表達(dá)也被證明可以預(yù)測某些癌癥患者的預(yù)后更差。對74例接受5-氟尿嘧啶（5-FU）化療的原發(fā)性結(jié)直腸癌（CRC）患者腫瘤中RIPK3表達(dá)的分析表明，RIPK3的高表達(dá)水平與CRC患者的總體生存期顯著延長和疾病進(jìn)展風(fēng)險降低相關(guān)。與此一致，RIPK1的低表達(dá)與頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC）患者的腫瘤進(jìn)展更高和人肝細(xì)胞癌（HCC）患者的預(yù)后更差相關(guān)。與此相反，RIPK1的高表達(dá)也與黑色素瘤的預(yù)后更差和轉(zhuǎn)移率更高有關(guān)，這可能是由于NF-κB依賴性刺激癌細(xì)胞增殖。MLKL基因表達(dá)也呈現(xiàn)雙重預(yù)后作用。如在乳腺腫瘤中，MLKL的高表達(dá)與預(yù)后不良相關(guān)，但在CRC中低MLKL表達(dá)預(yù)測患者的總生存期較短。事實(shí)上，多項(xiàng)研究表明，促壞死基因（通過基因敲除或敲除模型測試）和/或凋亡性壞死具有促腫瘤或抗腫瘤作用。

表1. 促壞死分子對癌癥患者預(yù)后/預(yù)測影響（來源于《Cells》雜志）

云克隆開發(fā)的相關(guān)靶標(biāo)產(chǎn)品助力細(xì)胞死亡與癌癥關(guān)聯(lián)研究，部分指標(biāo)節(jié)選如下：