細胞死亡是維持生物發(fā)育和內部環(huán)境穩(wěn)態(tài)的生理過程。細胞死亡可根據是否受到基因調節(jié)而分為被動和程序化過程。如圖1，細胞死亡分為被動細胞壞死（Necrosis）和程序性細胞死亡（Programmed Cell Death），程序性細胞死亡分為細胞凋亡（Apoptosis）和程序性細胞壞死（Programmed Necrosis）。程序性壞死在細胞中廣泛存在，它是細胞死亡的一個重要類別，是一個大家族，包括壞死性凋亡（Necroptosis）、細胞焦亡（Pyroptosis）、鐵死亡（Ferroptosis）和其他不常見且機制不明的程序性細胞壞死。在之前的推文中介紹過這些細胞死亡方式，在這里，我們將介紹Necrosis、Apoptosis以及Necroptosis與癌癥的關系。

圖1. 細胞死亡方式（圖片來源于《Nature》雜志）

細胞壞死（Necrosis）
Necrosis是細胞死亡的一種被動形式，不受任何分子途徑相關蛋白的調節(jié)，僅受物理和化學因素的影響，如滲透壓改變、高溫、高壓、缺氧、冷凍和機械剪切力。其特征是細胞膜破裂和細胞內容物釋放導致炎癥反應。壞死細胞通過釋放損傷相關的分子模式（damage associated molecular patterns，DAMPs）促進炎癥反應。DAMPs啟動免疫應答，清除免疫原性腫瘤細胞，而發(fā)揮保護功能，在初始階段有效抑制腫瘤生長。另外，DAMPs的釋放也可能引發(fā)慢性炎癥，從而促進腫瘤的發(fā)展。一方面從機制上講，炎癥是腫瘤生長的一個重要驅動因素，可通過多種機制發(fā)生惡性轉化，包括：1）炎癥相關活性氧（ROS）和活性氮中間體（RNI）引起的遺傳損傷；2）通過細胞因子誘導的生長因子促進增殖；3）通過激活抗凋亡細胞死亡途徑（如NF-κB）來抵抗細胞死亡。
另一方面，越來越多的證據表明DAMPs也發(fā)揮免疫抑制作用，最終促進腫瘤的發(fā)展。如圖2，細胞壞死釋放的DAMPs（如：Uric acid、HMGB1、S100、IL-1α和Adenosine等）可通過不同的機制和靶細胞促進腫瘤進展，HMGB1和Adenosine參與免疫抑制，HMGB1和IL-1α參與血管生成，Uric acid、HMGB1、S100和Adenosine促進腫瘤細胞增殖。介于DAMPs在免疫系統(tǒng)對腫瘤的反應中的關鍵作用，DAMPs信號通路的進一步研究可為抗腫瘤治療開辟了新的可能性。

圖2. DAMPs介導腫瘤進展（圖片來源于《Oncogene》雜志）

細胞凋亡（Apoptosis）
細胞凋亡（apoptosis）是由基因控制的細胞自主的有序的死亡，是一種主動的細胞死亡方式。細胞凋亡在胚胎發(fā)育和整個生命周期中發(fā)揮著不可替代的作用。過度的細胞凋亡可能會導致退行性疾病，如阿爾茨海默病和其他神經退行性疾??；而細胞凋亡不足是許多癌細胞的特征。一些癌細胞能逃避內源性DNA損傷和外源性T細胞殺傷引起的凋亡。癌細胞還能表達配體，如程序性死亡配體1（PD-L1），以抑制T細胞的功能并實現(xiàn)免疫逃逸。Rebecca等總結了癌細胞逃避凋亡的五種方式（圖3）：1）癌細胞中死亡受體（如：TNFR1、FasL等）表達降低；2）抗凋亡的蛋白（如：Bcl-2、Bcl-XL等）高表達以及促凋亡蛋白（如：Bax、Bak等）表達不足；3）凋亡抑制相關的蛋白（如：IAPs）過表達；4）胱天蛋白酶（Caspases）表達降低；5）p53突變的表達降低。

了解癌細胞中的這些抗凋亡機制，有可能找到促進凋亡和治療癌癥的相應藥物?；熕幬铮ㄈ纾喉樸K）通過旁路死亡受體、Bcl-2抑制劑和IAPs抑制劑促進細胞凋亡，能有效地增加了癌細胞的凋亡水平。另外使用藥物激活胱天蛋白酶和繞過p53有助于促進癌細胞凋亡。可見，細胞凋亡的研究對于癌癥的治療非常重要。

圖3. 癌細胞逃避凋亡的五種方式（圖片來源于《J EXP CLIN CANC RES》雜志）

壞死性凋亡（Necroptosis）
壞死性凋亡是不同于細胞壞死和細胞凋亡的另一種死亡模式，是一種受控的細胞壞死途徑，由受體相互作用的絲氨酸/蘇氨酸激酶蛋白（RIPK1、RIPK3）介導，通過其激酶功能驅動的調節(jié)性細胞死亡模式形成復合物IIB，從而導致細胞壞死。它具有壞死細胞的形態(tài)學特征和類似于凋亡細胞的信號機制。形態(tài)學上，其特征是細胞膜穿孔，細胞內滲透壓增加，導致細胞呈圓形和腫脹，細胞器腫脹，線粒體功能障礙，線粒體膜電位喪失，核染色質喪失，質膜爆炸性破裂。細胞破裂后釋放的內容物加劇了外周炎癥反應。

近年來，壞死性凋亡與癌癥關聯(lián)的研究多是圍繞促壞死分子（RIPK3、MLKL等）的基因表達及其對人類癌癥患者生存和抗癌治療反應性的單變量或多變量影響。表1中總結了各種主要臨床研究中RIPK3等促壞死分子對癌癥患者預后/預測影響。雖然多項研究發(fā)現(xiàn)，全腫瘤活檢水平RIPK3的高表達以及有時MLKL的高表達可能會預測癌癥患者的生存期延長，但RIPK1或MLKL的高表達也被證明可以預測某些癌癥患者的預后更差。對74例接受5-氟尿嘧啶（5-FU）化療的原發(fā)性結直腸癌（CRC）患者腫瘤中RIPK3表達的分析表明，RIPK3的高表達水平與CRC患者的總體生存期顯著延長和疾病進展風險降低相關。與此一致，RIPK1的低表達與頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC）患者的腫瘤進展更高和人肝細胞癌（HCC）患者的預后更差相關。與此相反，RIPK1的高表達也與黑色素瘤的預后更差和轉移率更高有關，這可能是由于NF-κB依賴性刺激癌細胞增殖。MLKL基因表達也呈現(xiàn)雙重預后作用。如在乳腺腫瘤中，MLKL的高表達與預后不良相關，但在CRC中低MLKL表達預測患者的總生存期較短。事實上，多項研究表明，促壞死基因（通過基因敲除或敲除模型測試）和/或凋亡性壞死具有促腫瘤或抗腫瘤作用。

表1. 促壞死分子對癌癥患者預后/預測影響（來源于《Cells》雜志）

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