在前三回中，我們分別介紹了TSLP（Thymic Stromal Lymphopoietin，胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素）與腫瘤、TSLP與過敏及TSLP與慢性炎癥性疾病的關(guān)系，這一回我們將介紹TSLP與肥胖的關(guān)系。

美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究團(tuán)隊(duì)在《Science》雜志上發(fā)表的題為“Thymic stromal lymphopoietin induces adipose loss through sebum hypersecretion”的文章顯示：TSLP可刺激T細(xì)胞誘導(dǎo)選擇性的白色脂肪流失，刺激皮脂腺分泌油脂，使脂肪排出，從而減少體重和內(nèi)臟脂肪，改善葡萄糖代謝，并減輕非酒精性脂肪性肝炎。

研究團(tuán)隊(duì)本想研究TSLP在免疫調(diào)節(jié)方面的作用，探究TSLP是否可以用于治療II型糖尿病。該團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期致力于TSLP在激活2型免疫細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg細(xì)胞）方面的作用。此前的研究已經(jīng)證明，2型免疫細(xì)胞可上調(diào)代謝速率、增加能量消耗，抑制2型免疫反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致肥胖和胰島素抵抗；Treg細(xì)胞可抑制肥胖引起的炎癥并保持胰島素敏感性。因此推測(cè)，TSLP或可以通過激活免疫反應(yīng)抵消肥胖的一些不利影響，例如II型糖尿病。該團(tuán)隊(duì)在實(shí)驗(yàn)中使用肥胖小鼠，想觀察TSLP是否能改善II型糖尿病的癥狀，卻意外發(fā)現(xiàn)TSLP和脂肪的關(guān)聯(lián)。

該研究通過給肥胖小鼠注射表達(dá)TSLP的病毒載體（TSLP-AAV），過表達(dá)TSLP，隨后高脂飲食（HFD），觀察小鼠的體重變化及血糖水平。發(fā)現(xiàn)在短短28天內(nèi)，實(shí)驗(yàn)小鼠體重就從過重的45克降到正常范圍的25克（體重減少了44%）。且發(fā)現(xiàn)在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）小鼠模型中，小鼠蛋氨酸和膽堿缺乏飲食（MCDD）4周，與對(duì)照組相比，過表達(dá)TSLP的MCDD 喂養(yǎng)小鼠肝臟甘油三酯水平較低，血清丙氨轉(zhuǎn)氨酶（ALT）水平較低，肝纖維化減少。這說明TSLP減輕了由MCDD誘導(dǎo)的肝損傷。且發(fā)現(xiàn)TSLP處理小鼠減少的脂肪主要是內(nèi)臟脂肪，棕色脂肪組織以及肌肉的質(zhì)量沒有減少（見圖1）。內(nèi)臟脂肪是儲(chǔ)存在腹部主要器官周圍的白色脂肪，會(huì)增加糖尿病、心臟病和中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)。

圖1. TSLP可改善MCDD驅(qū)動(dòng)的肝損傷，并誘導(dǎo)高脂飲食小鼠的選擇性白色脂肪丟失（圖片來源于《Science》雜志）

并且研究發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)中小鼠的脂肪降低，并不是由于食欲下降或新陳代謝加快導(dǎo)致。TSLP處理小鼠相比于對(duì)照組食物消耗反而增加20%-30%，量熱法檢測(cè)顯示兩組小鼠從糞便中排出的熱量一致，利用代謝籠檢測(cè)并沒有發(fā)現(xiàn)小鼠產(chǎn)熱增加，包括運(yùn)動(dòng)、耗氧率、二氧化碳產(chǎn)生、能量消耗和呼吸交換率都沒有區(qū)別。但在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)TSLP處理的小鼠毛皮異常油亮（見圖2）。

圖2. TSLP處理后小鼠的變化（圖片來源于《Science》雜志）

為了進(jìn)一步研究肥胖小鼠體重減輕的機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)TSLP處理小鼠和對(duì)照組小鼠剃毛，對(duì)提取的毛發(fā)脂質(zhì)進(jìn)行薄層色譜（TLC）分析，發(fā)現(xiàn)這種油性物質(zhì)富含皮脂特異性脂質(zhì)。后證實(shí)小鼠體內(nèi)的多余脂肪是由于TSLP刺激皮膚上的皮脂腺，誘導(dǎo)T細(xì)胞向皮脂腺遷移，使皮脂細(xì)胞大量分泌油質(zhì)，體內(nèi)脂肪便從皮膚表面如流汗般的排出。正常情況下，皮脂腺也會(huì)分泌油脂，這些油脂有助于形成皮膚屏障，滋潤(rùn)皮膚和毛發(fā)。只是TSLP刺激后，油脂分泌更多了。而TSLP引起的皮脂分泌增加是需要T細(xì)胞的，注射了TSLP-AAV的Rag2^-/-小鼠（缺乏B細(xì)胞和T細(xì)胞）的皮脂分泌并未增加。且CD4⁺和CD8⁺T細(xì)胞聚集在皮脂腺內(nèi)或周圍，若通過抑制劑阻撓T細(xì)胞的遷移則會(huì)影響TSLP誘導(dǎo)的脂肪損失和皮脂分泌現(xiàn)象。切斷TSLPR信號(hào)通路也會(huì)減少皮脂分泌。說明TSLP刺激T細(xì)胞遷移到皮膚皮脂腺，這種遷移是脂肪流失和皮脂分泌過多所必需的（見圖3）。

 圖3. TSLP激活T細(xì)胞促進(jìn)皮脂分泌（圖片來源于《Science》雜志）

為了探究TSLP在控制人脂肪分泌上的作用，該團(tuán)隊(duì)在公開數(shù)據(jù)集中評(píng)估了TSLP和18個(gè)皮脂腺相關(guān)基因的關(guān)聯(lián)。結(jié)果顯示，TSLP的表達(dá)同樣與健康人群皮膚中皮脂腺基因表達(dá)呈顯著正相關(guān)。但要將小鼠的研究成果遷移到人身上，依然是路漫漫，因?yàn)?/span>TSLP的過表達(dá)在小鼠中未引起強(qiáng)烈的全身炎癥反應(yīng)，但人和小鼠的免疫反應(yīng)可能存在不同，且大量皮脂分泌的影響也不可預(yù)測(cè)，例如毛孔堵塞可能會(huì)引起皮脂囊炎癥反應(yīng)等。因此，將TSLP應(yīng)用于減肥仍具有很大的挑戰(zhàn)性。研究團(tuán)隊(duì)將繼續(xù)進(jìn)行TSLP的相關(guān)實(shí)驗(yàn)，期望盡快開發(fā)出減重與皮脂腺異常疾病的治療方式。

云克隆開發(fā)了與該研究相關(guān)的靶標(biāo)產(chǎn)品，部分指標(biāo)節(jié)選如下：

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