哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的正常發(fā)育和功能取決于被稱為小膠質(zhì)細(xì)胞的常駐巨噬細(xì)胞的活動(dòng)。小膠質(zhì)細(xì)胞現(xiàn)在被認(rèn)為是體內(nèi)最多功能的細(xì)胞之一，具有在形態(tài)和功能上適應(yīng)不斷變化的環(huán)境的能力。涉及小膠質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞間通信被認(rèn)為對維持組織環(huán)境的健康狀態(tài)和克服神經(jīng)炎癥等病理學(xué)至關(guān)重要。對這些細(xì)胞間通路的分析有助于理解神經(jīng)病理學(xué)中不同但與環(huán)境線索相關(guān)的小膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)，包括感染和自身免疫等炎癥條件，以及腦腫瘤中的免疫抑制狀態(tài)。近期，多篇文獻(xiàn)報(bào)道小膠質(zhì)細(xì)胞相關(guān)研究，可能為相關(guān)疾病的治療和預(yù)防提供幫助。

1. 小膠質(zhì)細(xì)胞調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓磷脂的生長和完整性

髓磷脂是中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元軸突功能所必需的。英國愛丁堡大學(xué)癡呆癥研究所Veronique E. Miron團(tuán)隊(duì)表明駐留的小膠質(zhì)細(xì)胞對維持髓磷脂健康至關(guān)重要^[1]。他們證明小膠質(zhì)細(xì)胞雖然對髓磷脂的發(fā)育是可有可無的，但是對調(diào)節(jié)髓磷脂生長和相關(guān)認(rèn)知功能以及通過防止髓磷脂變性來保持髓磷脂完整性是必需的。他們還發(fā)現(xiàn)，由于小膠質(zhì)細(xì)胞的缺失導(dǎo)致的髓磷脂健康的喪失與脂質(zhì)代謝改變的髓鞘化少突細(xì)胞狀態(tài)的出現(xiàn)有關(guān)。此外，該機(jī)制通過破壞TGFβ1–TGFβR1軸來調(diào)節(jié)(圖1)。這項(xiàng)研究表明，小膠質(zhì)細(xì)胞是髓磷脂生長和完整性失調(diào)的疾病(如衰老和神經(jīng)退行性疾病)的理想治療靶點(diǎn)。

圖1 TGFβR1信號通路調(diào)節(jié)髓鞘完整性

2. 小膠質(zhì)細(xì)胞來源的PDGFB促進(jìn)神經(jīng)元鉀電流，抑制基礎(chǔ)交感神經(jīng)張力并限制高血壓

盡管許多研究都探討了影響神經(jīng)元活動(dòng)的調(diào)節(jié)回路，但決定神經(jīng)元興奮性的局部非突觸機(jī)制仍不清楚。浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院心內(nèi)科Peng Shi團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞可以防止穩(wěn)定狀態(tài)下下丘腦室旁核(PVN)交感前神經(jīng)元的過度激活^[2]。小膠質(zhì)細(xì)胞組成性地釋放血小板衍生生長因子B(PDGFB)，其通過神經(jīng)元細(xì)胞上的PDGFRa發(fā)出信號，并促進(jìn)其Kv4.3(傳導(dǎo)鉀電流的關(guān)鍵亞基)的表達(dá)(圖2)。小膠質(zhì)細(xì)胞的消融、小膠質(zhì)細(xì)胞PDGFB的條件性缺失或PVN中神經(jīng)元PDGFRa表達(dá)的抑制提高了交感神經(jīng)前神經(jīng)元的興奮性和交感神經(jīng)流出，導(dǎo)致嚴(yán)重的自主神經(jīng)功能障礙。PDGFB-Kv4.3通路的破壞使小鼠易患高血壓，而當(dāng)小鼠處于高血壓狀態(tài)時(shí)，外源性PDGFB的中樞補(bǔ)充抑制了升壓反應(yīng)。這些結(jié)果表明，常駐小膠質(zhì)細(xì)胞在維持交感神經(jīng)流出平衡方面具有非免疫作用，這可能有助于預(yù)防心血管疾病。

圖2 小膠質(zhì)細(xì)胞來源的PDGFB促進(jìn)神經(jīng)元鉀電流，抑制基礎(chǔ)交感神經(jīng)張力并限制高血壓

3. SYK協(xié)調(diào)神經(jīng)退行性疾病中的神經(jīng)保護(hù)性小膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)

最近的研究揭示小膠質(zhì)細(xì)胞及其受體在神經(jīng)退行性疾病中控制神經(jīng)毒性淀粉樣蛋白(Aβ)和髓磷脂碎片積聚的關(guān)鍵作用。然而，調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞神經(jīng)保護(hù)功能的關(guān)鍵細(xì)胞內(nèi)分子仍然知之甚少。美國弗吉尼亞大學(xué)神經(jīng)科學(xué)系腦免疫與膠質(zhì)細(xì)胞中心John R. Lukens團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)在5xFAD阿爾茨海默病(AD)小鼠模型中，小膠質(zhì)細(xì)胞中SYK的靶向缺失導(dǎo)致Aβ沉積加劇、神經(jīng)病理學(xué)加重和認(rèn)知缺陷^[3]。該AD模型中SYK信號的破壞進(jìn)一步顯示為阻礙疾病相關(guān)小膠質(zhì)細(xì)胞(DAM)的發(fā)育，改變AKT/GSK3b信號，并限制小膠質(zhì)細(xì)胞對Aβ的吞噬作用(圖3)。相反，受體介導(dǎo)的SYK激活限制Aβ負(fù)荷。這項(xiàng)研究表明，靶向SYK可以提供新的策略來增強(qiáng)小膠質(zhì)細(xì)胞保護(hù)性反應(yīng)，包括吞噬神經(jīng)毒性物質(zhì)，以治療神經(jīng)退行性疾病。

圖3 SYK協(xié)調(diào)神經(jīng)退行性疾病中的神經(jīng)保護(hù)性小膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)

參考文獻(xiàn)

[1]McNamara NB, Munro DAD, Bestard-Cuche N, et al. Microglia regulate central nervous system myelin growth and integrity [J]. Nature. 2022;10.1038/s41586-022-05534-y. (IF=69.504)

[2]Bi Q, Wang C, Cheng G, et al. Microglia-derived PDGFB promotes neuronal potassium currents to suppress basal sympathetic tonicity and limit hypertension [J]. Immunity. 2022;55(8):1466-1482.e9. (IF=43.474)

[3]Ennerfelt H, Frost EL, Shapiro DA, et al. SYK coordinates neuroprotective microglial responses in neurodegenerative disease [J]. Cell. 2022;185(22):4135-4152.e22. (IF=66.850)

云克隆不僅可提供阿爾茲海默癥、帕金森等神經(jīng)退行性疾病和高血壓、心肌梗死、心力衰竭等心血管疾病動(dòng)物模型，還具有各類神經(jīng)退行性疾病和心血管系統(tǒng)疾病常用檢測指標(biāo)及上述TGFβ1、TGFβR1、PDGFB、PDGFRa、SYK等相關(guān)產(chǎn)品，可助力廣大科研工作者進(jìn)行小膠質(zhì)細(xì)胞相關(guān)疾病研究。