自然殺傷（Natural killer, NK）細(xì)胞作為機(jī)體固有免疫系統(tǒng)的重要組成部分，構(gòu)成抵抗病原體和癌變細(xì)胞的第一道防線。NK細(xì)胞作為先天性淋巴細(xì)胞，具有細(xì)胞毒性效應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)功能，可在檢測到靶細(xì)胞感染或惡性轉(zhuǎn)化的異常信號后被激活，分泌促炎細(xì)胞因子，并觸發(fā)穿孔蛋白/顆粒酶誘導(dǎo)的靶細(xì)胞裂解。

NK細(xì)胞表達(dá)多種受體，可傳遞激活或抑制信號。這些信號整合調(diào)節(jié)NK細(xì)胞的效應(yīng)功能，包括細(xì)胞毒性和細(xì)胞因子的分泌。NK細(xì)胞表達(dá)的受體根據(jù)結(jié)構(gòu)可分為兩大類：第一種為C型凝集素樣受體，包括NK細(xì)胞凝集素樣受體K1，又稱NK細(xì)胞家族2成員D（NKG2D），還有CD94/NKG2C等。CD94/NKG2A主要結(jié)合非經(jīng)典MHC-ⅠB分子，如人類白細(xì)胞抗原E（HLA-E）等，發(fā)揮NK細(xì)胞的自主控制，對抗自身NK細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞溶解引起的過度炎癥反應(yīng)；第二種為免疫球蛋白樣受體，包括殺傷細(xì)胞抑制性受體（killer cell inhibitory receptor，KIR），天然細(xì)胞毒性受體（NCRs）。下面我們就目前廣泛研究的NKG2D受體、KIRs受體、NCRs受體進(jìn)行重點(diǎn)介紹。

圖1 NK細(xì)胞表面受體-配體結(jié)合示意圖

                                                               圖片來源于《Front Immunology》雜志

1.NKG2D受體

NKG2D分子由Klrk1基因編碼，是一種激活型細(xì)胞表面受體，主要在細(xì)胞毒性免疫細(xì)胞上表達(dá)。NKG2D大量存在于所有NK細(xì)胞、NKT細(xì)胞和γδT細(xì)胞亞群中。

NKG2D的分子結(jié)構(gòu)允許它結(jié)合許多結(jié)構(gòu)不同的MHCI樣配體。其配體的共同之處在于在穩(wěn)態(tài)條件下表達(dá)水平較低，但是在細(xì)胞應(yīng)激狀態(tài)下，如感染或致癌轉(zhuǎn)化時(shí)其表達(dá)可以被高度誘導(dǎo)。在人類中，NKG2D的配體是MICA、MICB以及6個(gè)ULBP家族成員。NKG2D信號通過Dap10或Dap12發(fā)揮作用。通過一系列激酶的激活啟動下游信號通路，促進(jìn)NK細(xì)胞脫顆粒和細(xì)胞因子的產(chǎn)生。部分NKG2D配體的靶點(diǎn)如下：

MICA

MICB

NKG2D/CD314

ULBP-1

ULBP-2

ULBP-3

ULBP-4/RAET1E

ULBP-5

ULBP-6/RAET1L

圖2 NKG2D及其配體在NK細(xì)胞識別中的關(guān)鍵作用

（圖片來源于《Biomed Pharmacother》雜志）

2. KIRs受體

KIRs受體是繼人類白細(xì)胞抗原后發(fā)現(xiàn)的具有高度多態(tài)性的免疫調(diào)節(jié)基因家族，對NK細(xì)胞和T細(xì)胞具有重要的免疫調(diào)節(jié)作用。根據(jù)功能可將KIRs受體分為激活性KIRs和抑制性KIRs兩類。抑制性KIRs包含2個(gè)（KIR2DL）或3個(gè)（KIR3DL）胞外Ig結(jié)構(gòu)域，賦予HLA特異性。KIR2DL與相應(yīng)的配體HLA-C結(jié)合后傳遞抑制信號,使NK細(xì)胞對靶細(xì)胞的殺傷作用被抑制。抑制性KIRs在惡性腫瘤中表達(dá)上調(diào)，而激活性KIRs在如乳腺癌等多種腫瘤中表達(dá)下調(diào)。這些改變降低了NK細(xì)胞的活化和抗癌活性，幫助腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視。部分激活性KIRs和抑制性KIRs靶點(diǎn)如下：

激活性KIRs:

KIR2DS1/CD158h

KIR2DS2/CD158j

KIR2DS3/Nkat7

KIR2DS4/CD158i

KIR2DS5/CD158g

KIR3DS1/CD158e2

抑制性KIRs：

KIR2DL1/CD158a

KIR2DL1/KIR2DS5

KIR2DL2/CD158b1

KIR2DL3/CD158b2

KIR2DL5/CD158f

KIR3DL2/CD158k

KIR3DL3/CD158z

3. NCRs受體

NCRs家族是一類免疫球蛋白超家族，通過受體分子胞漿區(qū)的免疫受體酪氨酸活化基序，從而介導(dǎo)活化信號的傳遞，識別溶解靶細(xì)胞。NCRs主要包括：NKp46、NKp30、NKp44和NKp80。在人類中，NKp30、NKp46和NKp80在靜息和激活的NK細(xì)胞上均有表達(dá)，而NKp44只有在激活后才被誘導(dǎo)表達(dá)。小鼠NK細(xì)胞也表達(dá)NKp46，但嚙齒類動物中不存在NKp80。

NKp46是人類NK細(xì)胞的主要激活受體，由兩個(gè)C2型的胞外Ig樣結(jié)構(gòu)域組成。有研究顯示，表達(dá)NKp46的NK細(xì)胞可以識別被流感或副流感感染的靶細(xì)胞，以唾液酸依賴性方式識別流感病毒血凝素和副流感病毒血凝素神經(jīng)氨酸酶。NKp30的激活可導(dǎo)致細(xì)胞毒性的產(chǎn)生和NK細(xì)胞分泌細(xì)胞因子。NKp44配體為DAP12，參與介導(dǎo)NK細(xì)胞的殺傷活性。部分NCRs配體靶點(diǎn)如下：

AICL/CLEC-2B

B7-H6

BAT3/BAG6

NKp30/NCR3

NKp44/NCR2

NKp46/NCR1

NKp65/KLRF2

NKp80/KLRF1

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