皮膚作為人體表面積最大、最容易接觸的器官，可對外部和內(nèi)部環(huán)境變化作出反應。皮膚衰老是一個復雜而連續(xù)的過程，主要包括外源性和內(nèi)源性衰老，外源性衰老主要是由多種理化因素導致的皮膚老化，內(nèi)源性衰老則主要是隨著年齡增長而導致的自然老化。皮膚衰老不僅會對外在美觀有影響，也會增加皮膚損傷風險。因此，關(guān)注老年人的皮膚健康也是“健康老齡化”的重要內(nèi)容之一。前面我們介紹了衰老相關(guān)神經(jīng)退行性疾病、睡眠障礙、骨骼疾病以及心腦血管疾病，本文將繼續(xù)探討皮膚衰老。

1  衰老皮膚組織學和細胞分子水平變化

    自然老化和紫外線、污染物或吸煙等外在環(huán)境因素都會導致皮膚結(jié)構(gòu)及其生理功能發(fā)生紊亂，從而致使屏障功能受損、傷口愈合中斷、炎癥增加，以及對皮膚癌的易感性增加。一般來說，皮膚自然衰老的特征是皮膚干燥、表面粗糙和細皺紋，組織學上表現(xiàn)為表皮變薄，黑素細胞和Langerhans細胞喪失，表皮和真皮連接（DEJ）變平（即表皮和真皮之間的接觸減少），成纖維細胞喪失，細胞外基質(zhì)（包括：膠原蛋白、彈性纖維、低聚糖）降解，毛細血管減少。外源性因素會導致皮膚角質(zhì)層（SC）增生，有深皺紋，黑色素沉著，DEJ扁平化，細胞外基質(zhì)降解，細胞減少和遠端血管擴張。在衰老皮膚中衰老細胞大量聚集，衰老細胞p21和p16表達上調(diào)，衰老相關(guān)分泌表型（SASP）分泌，β-半乳糖苷酶（β-Gal）活性增加，高遷移率族蛋白B1（HMGB1）易位，層粘連蛋白B1（Lamin B1）表達減少，活性氧（ROS）積累，絲裂原激活蛋白激酶（MAPK）/叉頭框蛋白O3（FOXO3）、核因子E2相關(guān)因子2（Nrf2）、雷帕霉素靶蛋白（mTOR）和Notch等通路異常。見圖1。

圖1  年輕皮膚（左圖）和衰老皮膚（中圖）之間的結(jié)構(gòu)差異

（圖片源自《Aging Cell》雜志）

2  衰老皮膚傷口愈合緩慢

組織損傷修復能力以及組織功能會隨著年齡的增長而下降，皮膚是身體的重要保護屏障，隨著年齡的增長，皮膚變得薄且干燥，皮膚傷口的愈合也會變得緩慢。通過對比衰老皮膚和年輕皮膚傷口愈合過程中細胞組成、細胞間通訊和分子介質(zhì)，發(fā)現(xiàn)在衰老皮膚傷口中，中性粒細胞異常高水平，介于M1/M2極化中間狀態(tài)的Arg1^Hi巨噬細胞增多，而Arg1^Hi巨噬細胞比其他單核細胞/巨噬細胞表達更高水平的CXCL1、CXCL2和CXCL3，中性粒細胞浸潤增加和Arg1^Hi巨噬細胞趨化信號增強，導致了衰老皮膚傷口愈合延遲相關(guān)的持續(xù)高炎癥狀態(tài)。趨化因子配體19（Ccl19）可加速傷口愈合，但在老化皮膚中成纖維細胞減少，進而導致其產(chǎn)生的Ccl19減少。在衰老皮膚傷口中，樹突狀細胞減少，Ccl19信號的減少導致其靶點樹突狀細胞的成熟受到抑制，從而在衰老皮膚傷口愈合延遲機制中扮演一定的角色。有觀點認為細胞間通訊可能對衰老及相關(guān)疾病有害，進一步研究發(fā)現(xiàn)在衰老皮膚傷口中，細胞間相互作用增加，即過度活躍但錯誤的信號或缺乏適當?shù)南掠畏磻赡苁菍е滤ダ掀つw傷口低效愈合的原因之一。見圖2。

圖2 衰老皮膚與年輕皮膚傷口愈合差異

（圖片源自《Cell Reports》雜志）

3  衰老皮膚中的細胞衰老

細胞衰老是細胞對應激的反應，在抵抗死亡的同時表現(xiàn)出不可逆的增殖停滯，并可以隨著年齡的增長在體內(nèi)積累。盡管衰老細胞的細胞周期永久停滯，但它們會通過多種分泌因子（包括促炎細胞因子和組織重塑因子）影響組織微環(huán)境，即SASP。衰老細胞會持續(xù)存在并在體內(nèi)聚集，助長了組織中的慢性炎癥狀態(tài)，導致各種衰老相關(guān)疾病的發(fā)展。因此，清除衰老組織中的衰老細胞可以恢復組織中的穩(wěn)態(tài)，延長健康壽命。有關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，與年輕組皮膚相比，老年組皮膚中的衰老成纖維細胞增多，但在老年組中，衰老細胞并沒有隨著年齡的增長而增加，提示在衰老皮膚中存在著阻止衰老成纖維細胞積累的機制。角質(zhì)形成細胞表達的CXCL9可導致殺傷性CD4⁺T細胞（CD4-CTL）募集到皮膚，CD4-CTL募集增加與衰老皮膚中衰老成纖維細胞的數(shù)量減少顯著相關(guān)。進一步探究發(fā)現(xiàn)，衰老的皮膚細胞表達一種由人類巨細胞病毒（HCMV）產(chǎn)生的糖蛋白B（HCMV-gB），而HCMV是一種皰疹病毒，在大多數(shù)個體中呈終身潛伏而無癥狀感染。當衰老細胞表達HCMV-gB時，就會成為CD4-CTL攻擊的目標（見圖3）。該研究結(jié)果提示機體對HCMV的免疫反應有助于消除衰老細胞，利用提高抗病毒免疫反應來消除衰老細胞將是一種新的抗衰老相關(guān)疾病的治療方法。

圖3  CD4-CTL攻擊表達HCMV-gB的皮膚衰老成纖維細胞

（圖片源自《Cell》雜志）

皮膚衰老是機體衰老的重要外在表現(xiàn)之一，已引起老年學和皮膚科學的重視。隨著人類壽命的延長，對于抗衰老的需求日益增長，皮膚作為衰老的外在最直觀表現(xiàn)受到愛美者的廣泛關(guān)注。皮膚老化具有七大特征：基因組不穩(wěn)定和端粒磨損、表觀遺傳改變和蛋白酶抑制劑的喪失、營養(yǎng)感知失調(diào)、線粒體損傷和功能障礙、細胞衰老、干細胞衰竭/失調(diào)以及細胞通信的改變，針對這些特征進行深入探究，將會為抗皮膚衰老研究提供更多的潛在方向。

云克隆可提供上述研究中涉及到的皮膚光老化（SP）動物模型：模型組經(jīng)紫外光照射后脫毛區(qū)域出現(xiàn)明顯增厚、皺紋粗深、松弛等光老化皮膚表征。

http://www.cloud-clone.com.cn/AnimalExperiments/Mouse-Model-for-Skin-Photoaging-DSI672Mu01.html

同時，云克隆開發(fā)了上述研究中涉及到的相關(guān)靶標產(chǎn)品，靶標及核心貨號如下，供參考：