探討皮膚衰老，迎接重度老齡化（五）
皮膚作為人體表面積最大、最容易接觸的器官，可對(duì)外部和內(nèi)部環(huán)境變化作出反應(yīng)。皮膚衰老是一個(gè)復(fù)雜而連續(xù)的過程，主要包括外源性和內(nèi)源性衰老，外源性衰老主要是由多種理化因素導(dǎo)致的皮膚老化，內(nèi)源性衰老則主要是隨著年齡增長而導(dǎo)致的自然老化。皮膚衰老不僅會(huì)對(duì)外在美觀有影響，也會(huì)增加皮膚損傷風(fēng)險(xiǎn)。因此，關(guān)注老年人的皮膚健康也是“健康老齡化”的重要內(nèi)容之一。前面我們介紹了衰老相關(guān)神經(jīng)退行性疾病、睡眠障礙、骨骼疾病以及心腦血管疾病，本文將繼續(xù)探討皮膚衰老。
1 衰老皮膚組織學(xué)和細(xì)胞分子水平變化
自然老化和紫外線、污染物或吸煙等外在環(huán)境因素都會(huì)導(dǎo)致皮膚結(jié)構(gòu)及其生理功能發(fā)生紊亂，從而致使屏障功能受損、傷口愈合中斷、炎癥增加，以及對(duì)皮膚癌的易感性增加。一般來說，皮膚自然衰老的特征是皮膚干燥、表面粗糙和細(xì)皺紋，組織學(xué)上表現(xiàn)為表皮變薄，黑素細(xì)胞和Langerhans細(xì)胞喪失，表皮和真皮連接（DEJ）變平（即表皮和真皮之間的接觸減少），成纖維細(xì)胞喪失，細(xì)胞外基質(zhì)（包括：膠原蛋白、彈性纖維、低聚糖）降解，毛細(xì)血管減少。外源性因素會(huì)導(dǎo)致皮膚角質(zhì)層（SC）增生，有深皺紋，黑色素沉著，DEJ扁平化，細(xì)胞外基質(zhì)降解，細(xì)胞減少和遠(yuǎn)端血管擴(kuò)張。在衰老皮膚中衰老細(xì)胞大量聚集，衰老細(xì)胞p21和p16表達(dá)上調(diào)，衰老相關(guān)分泌表型（SASP）分泌，β-半乳糖苷酶（β-Gal）活性增加，高遷移率族蛋白B1（HMGB1）易位，層粘連蛋白B1（Lamin B1）表達(dá)減少，活性氧（ROS）積累，絲裂原激活蛋白激酶（MAPK）/叉頭框蛋白O3（FOXO3）、核因子E2相關(guān)因子2（Nrf2）、雷帕霉素靶蛋白（mTOR）和Notch等通路異常。見圖1。
圖1 年輕皮膚（左圖）和衰老皮膚（中圖）之間的結(jié)構(gòu)差異
（圖片源自《Aging Cell》雜志）
2 衰老皮膚傷口愈合緩慢
組織損傷修復(fù)能力以及組織功能會(huì)隨著年齡的增長而下降，皮膚是身體的重要保護(hù)屏障，隨著年齡的增長，皮膚變得薄且干燥，皮膚傷口的愈合也會(huì)變得緩慢。通過對(duì)比衰老皮膚和年輕皮膚傷口愈合過程中細(xì)胞組成、細(xì)胞間通訊和分子介質(zhì)，發(fā)現(xiàn)在衰老皮膚傷口中，中性粒細(xì)胞異常高水平，介于M1/M2極化中間狀態(tài)的Arg1Hi巨噬細(xì)胞增多，而Arg1Hi巨噬細(xì)胞比其他單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞表達(dá)更高水平的CXCL1、CXCL2和CXCL3，中性粒細(xì)胞浸潤增加和Arg1Hi巨噬細(xì)胞趨化信號(hào)增強(qiáng)，導(dǎo)致了衰老皮膚傷口愈合延遲相關(guān)的持續(xù)高炎癥狀態(tài)。趨化因子配體19（Ccl19）可加速傷口愈合，但在老化皮膚中成纖維細(xì)胞減少，進(jìn)而導(dǎo)致其產(chǎn)生的Ccl19減少。在衰老皮膚傷口中，樹突狀細(xì)胞減少，Ccl19信號(hào)的減少導(dǎo)致其靶點(diǎn)樹突狀細(xì)胞的成熟受到抑制，從而在衰老皮膚傷口愈合延遲機(jī)制中扮演一定的角色。有觀點(diǎn)認(rèn)為細(xì)胞間通訊可能對(duì)衰老及相關(guān)疾病有害，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)在衰老皮膚傷口中，細(xì)胞間相互作用增加，即過度活躍但錯(cuò)誤的信號(hào)或缺乏適當(dāng)?shù)南掠畏磻?yīng)可能是導(dǎo)致衰老皮膚傷口低效愈合的原因之一。見圖2。
圖2 衰老皮膚與年輕皮膚傷口愈合差異
（圖片源自《Cell Reports》雜志）
3 衰老皮膚中的細(xì)胞衰老
細(xì)胞衰老是細(xì)胞對(duì)應(yīng)激的反應(yīng)，在抵抗死亡的同時(shí)表現(xiàn)出不可逆的增殖停滯，并可以隨著年齡的增長在體內(nèi)積累。盡管衰老細(xì)胞的細(xì)胞周期永久停滯，但它們會(huì)通過多種分泌因子（包括促炎細(xì)胞因子和組織重塑因子）影響組織微環(huán)境，即SASP。衰老細(xì)胞會(huì)持續(xù)存在并在體內(nèi)聚集，助長了組織中的慢性炎癥狀態(tài)，導(dǎo)致各種衰老相關(guān)疾病的發(fā)展。因此，清除衰老組織中的衰老細(xì)胞可以恢復(fù)組織中的穩(wěn)態(tài)，延長健康壽命。有關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，與年輕組皮膚相比，老年組皮膚中的衰老成纖維細(xì)胞增多，但在老年組中，衰老細(xì)胞并沒有隨著年齡的增長而增加，提示在衰老皮膚中存在著阻止衰老成纖維細(xì)胞積累的機(jī)制。角質(zhì)形成細(xì)胞表達(dá)的CXCL9可導(dǎo)致殺傷性CD4+T細(xì)胞（CD4-CTL）募集到皮膚，CD4-CTL募集增加與衰老皮膚中衰老成纖維細(xì)胞的數(shù)量減少顯著相關(guān)。進(jìn)一步探究發(fā)現(xiàn)，衰老的皮膚細(xì)胞表達(dá)一種由人類巨細(xì)胞病毒（HCMV）產(chǎn)生的糖蛋白B（HCMV-gB），而HCMV是一種皰疹病毒，在大多數(shù)個(gè)體中呈終身潛伏而無癥狀感染。當(dāng)衰老細(xì)胞表達(dá)HCMV-gB時(shí)，就會(huì)成為CD4-CTL攻擊的目標(biāo)（見圖3）。該研究結(jié)果提示機(jī)體對(duì)HCMV的免疫反應(yīng)有助于消除衰老細(xì)胞，利用提高抗病毒免疫反應(yīng)來消除衰老細(xì)胞將是一種新的抗衰老相關(guān)疾病的治療方法。
圖3 CD4-CTL攻擊表達(dá)HCMV-gB的皮膚衰老成纖維細(xì)胞
（圖片源自《Cell》雜志）
皮膚衰老是機(jī)體衰老的重要外在表現(xiàn)之一，已引起老年學(xué)和皮膚科學(xué)的重視。隨著人類壽命的延長，對(duì)于抗衰老的需求日益增長，皮膚作為衰老的外在最直觀表現(xiàn)受到愛美者的廣泛關(guān)注。皮膚老化具有七大特征：基因組不穩(wěn)定和端粒磨損、表觀遺傳改變和蛋白酶抑制劑的喪失、營養(yǎng)感知失調(diào)、線粒體損傷和功能障礙、細(xì)胞衰老、干細(xì)胞衰竭/失調(diào)以及細(xì)胞通信的改變，針對(duì)這些特征進(jìn)行深入探究，將會(huì)為抗皮膚衰老研究提供更多的潛在方向。
云克隆可提供上述研究中涉及到的皮膚光老化（SP）動(dòng)物模型：模型組經(jīng)紫外光照射后脫毛區(qū)域出現(xiàn)明顯增厚、皺紋粗深、松弛等光老化皮膚表征。
http://www.cloud-clone.com.cn/AnimalExperiments/Mouse-Model-for-Skin-Photoaging-DSI672Mu01.html
同時(shí)，云克隆開發(fā)了上述研究中涉及到的相關(guān)靶標(biāo)產(chǎn)品，靶標(biāo)及核心貨號(hào)如下，供參考：
