睡眠起源于動(dòng)物進(jìn)化的早期，在不同物種之間具有相似的特征。睡眠的數(shù)量和質(zhì)量對(duì)健康都很重要，睡眠質(zhì)量取決于入睡的時(shí)間、潛伏期、醒來(lái)的頻率、持續(xù)時(shí)間以及睡眠深度。睡眠障礙是一種非常普遍的疾病，它擾亂了正常的晝夜節(jié)律，不僅會(huì)降低生活質(zhì)量和工作效率，還會(huì)增加醫(yī)療和精神病學(xué)問(wèn)題。它被認(rèn)為是許多疾病的危險(xiǎn)因素，包括心血管事件、高血壓和2型糖尿病。近期，多篇文獻(xiàn)報(bào)道了睡眠機(jī)制相關(guān)研究，可能為相關(guān)疾病的預(yù)防和治療提供幫助。

1. 腸道分泌的肽抑制睡眠中的喚醒

抑制感官喚醒對(duì)睡眠至關(guān)重要，深度睡眠需要更強(qiáng)的感官抑制。然而，使熟睡的動(dòng)物在很大程度上忽視周?chē)h(huán)境的機(jī)制尚不清楚。美國(guó)哈佛醫(yī)學(xué)院神經(jīng)生物系Dragana Rogulja團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)飲食富含蛋白質(zhì)時(shí)，睡眠中的果蠅和小鼠對(duì)機(jī)械振動(dòng)的反應(yīng)會(huì)得到更好的抑制^[1]。在果蠅中，他們描述了一條信號(hào)通路，通過(guò)該通路，有關(guān)攝入蛋白質(zhì)的信息從腸道傳遞到大腦，以幫助抑制喚醒。腸道內(nèi)較高的蛋白質(zhì)濃度促進(jìn)釋放CCHa1肽的腸內(nèi)分泌細(xì)胞活性增加。CCHa1向大腦中的一小群多巴胺神經(jīng)元發(fā)出信號(hào)，以調(diào)節(jié)它們的活動(dòng)；多巴胺能活性調(diào)節(jié)動(dòng)物對(duì)振動(dòng)的行為反應(yīng)(圖1)。CCHa1通路和膳食蛋白并不影響對(duì)所有感覺(jué)輸入的反應(yīng)性，這表明在睡眠期間，不同的信息流可以通過(guò)獨(dú)立的機(jī)制進(jìn)行門(mén)控。

2. Cryptochrome-Timeless結(jié)構(gòu)揭示晝夜節(jié)律時(shí)鐘計(jì)時(shí)機(jī)制

晝夜節(jié)律影響許多行為和疾病。果蠅生物鐘為研究這些過(guò)程提供了一個(gè)有價(jià)值的模型，其中Timeless(Tim)在介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄抑制因子Period(Per)入核中發(fā)揮關(guān)鍵作用，而光感受器Cryptochrome(Cry)通過(guò)觸發(fā)Tim在光下降解來(lái)調(diào)節(jié)生物鐘。美國(guó)康奈爾大學(xué)化學(xué)生物系Brian R. Crane團(tuán)隊(duì)使用低溫電子顯微鏡技術(shù)，確定了黑腹果蠅的晝夜節(jié)律光傳感器及其靶標(biāo)的結(jié)構(gòu)^[2]。Cry與氨基酸末端Tim重復(fù)序列的連續(xù)核心結(jié)合，類(lèi)似于光解酶識(shí)別受損DNA的方式，并與C末端Tim螺旋結(jié)合(圖2)。該結(jié)構(gòu)強(qiáng)調(diào)了Cry黃素輔助因子如何發(fā)生構(gòu)象變化，與分子界面的大規(guī)模重排相耦合，以及Tim中的磷酸化段如何通過(guò)調(diào)節(jié)Importin-α的結(jié)合和Tim-Per的核導(dǎo)入而影響時(shí)鐘周期。此外，該結(jié)構(gòu)顯示，Tim的N端插入重組的Cry口袋，以取代由光釋放的自抑制性C端尾巴，從而為長(zhǎng)短Tim多態(tài)性如何使果蠅適應(yīng)不同氣候提供了可能的解釋。

3. 興奮性神經(jīng)元中的激酶信號(hào)調(diào)節(jié)睡眠數(shù)量和深度

在神經(jīng)回路水平上闡明睡眠和覺(jué)醒調(diào)節(jié)已經(jīng)取得了進(jìn)展。然而，調(diào)節(jié)睡眠的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路以及這些細(xì)胞內(nèi)機(jī)制在哪些神經(jīng)元群中發(fā)揮作用仍不清楚。日本筑波大學(xué)國(guó)際整合睡眠醫(yī)學(xué)研究所Hiromasa Funato團(tuán)隊(duì)使用正向遺傳學(xué)方法，發(fā)現(xiàn)組蛋白脫乙酰酶?4(HDAC4)是一種睡眠調(diào)節(jié)分子^[3]。HDAC4是鹽誘導(dǎo)激酶3(SIK3)的底物，其單倍劑量不足可增加睡眠。相比之下，神經(jīng)元中缺乏SIK3或其上游激酶LKB1的小鼠，或具有對(duì)SIK3磷酸化產(chǎn)生耐藥性的Hdac4S245A突變的小鼠，其睡眠減少(圖3)。這些結(jié)果表明，LKB1-SIK3-HDAC4構(gòu)成了一個(gè)調(diào)節(jié)睡眠和清醒的信號(hào)級(jí)聯(lián)。他們還對(duì)特定神經(jīng)元和大腦區(qū)域的SIK3和HDAC4進(jìn)行了靶向操作。結(jié)果表明，位于大腦皮層和下丘腦的興奮性神經(jīng)元中的SIK3信號(hào)分別正向調(diào)節(jié)非快速眼動(dòng)睡眠(NREMS)EEGδ功率和NREMS睡眠量。在皮質(zhì)谷氨酸能神經(jīng)元中，偏向突觸功能的轉(zhuǎn)錄物子集通常通過(guò)SIK3功能獲得等位基因的表達(dá)和睡眠剝奪受到調(diào)節(jié)。這些發(fā)現(xiàn)表明，NREMS睡眠的數(shù)量和深度由不同的興奮性神經(jīng)元群通過(guò)共同的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)調(diào)節(jié)，為連接細(xì)胞內(nèi)事件和控制NREMS的神經(jīng)環(huán)路水平機(jī)制奠定了基礎(chǔ)。

 參考文獻(xiàn)

[1]Titos I, Juginovi? A, Vaccaro A, et al. A gut-secreted peptide suppresses arousability from sleep [J]. Cell. 2023,186(7):1382-1397.e21. (IF=66.850)

[2]Lin C, Feng S, DeOliveira CC, Crane BR. Cryptochrome-Timeless structure reveals circadian clock timing mechanisms [J]. Nature. 2023,617(7959):194-199. (IF=69.504)

[3]Kim SJ, Hotta-Hirashima N, Asano F, et al. Kinase signalling in excitatory neurons regulates sleep quantity and depth [J]. Nature. 2022,612(7940):512-518. (IF=69.504)

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