NK（natural killer）細(xì)胞是自然殺傷細(xì)胞的簡(jiǎn)稱(chēng)，它是獨(dú)立于T細(xì)胞和B細(xì)胞兩大免疫細(xì)胞之外的第三類(lèi)淋巴細(xì)胞亞群。NK細(xì)胞主要針對(duì)的靶標(biāo)包括腫瘤細(xì)胞、病毒感染細(xì)胞、真菌或寄生蟲(chóng)等大型病原體。和其他免疫細(xì)胞不同的是，NK細(xì)胞可不經(jīng)過(guò)其他途徑的活化，自然識(shí)別自我和非自我，并通過(guò)多種途徑殺死靶細(xì)胞，是病變細(xì)胞清除的有力工具。上一回我們介紹了自然殺傷細(xì)胞受體及其配體的種類(lèi)。本期專(zhuān)題我們重點(diǎn)討論NK細(xì)胞的免疫功能。

1. 靶細(xì)胞的直接殺傷作用

NK細(xì)胞在表面抑制性受體與激活受體的協(xié)同作用下，活化并識(shí)別靶細(xì)胞后，重組肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架，微管組織中心（MTOC）發(fā)生極化，分泌性溶酶體朝向裂解性突觸延伸然后與靶細(xì)胞質(zhì)膜結(jié)合，釋放穿孔素和顆粒酶等細(xì)胞毒性分子。穿孔素可插入靶細(xì)胞的質(zhì)膜并形成導(dǎo)致滲透溶解的孔洞，顆粒酶可通過(guò)穿孔素形成的孔洞轉(zhuǎn)移并激活Caspase通路，導(dǎo)致靶細(xì)胞凋亡。

圖1 NK細(xì)胞的對(duì)靶細(xì)胞的直接殺傷作用

                                                 圖片來(lái)自《Frontiers in Immunology》雜志

2.調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答

在發(fā)生感染和腫瘤侵襲時(shí)，NK細(xì)胞能合成和分泌細(xì)胞因子和趨化因子調(diào)節(jié)免疫平衡，激活T細(xì)胞等的殺傷作用。NK細(xì)胞主要通過(guò)以下三種途徑調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答。

一、通過(guò)表達(dá)Fas配體（FASL）和腫瘤壞死因子相關(guān)誘導(dǎo)凋亡配體（TNF related apoptosis inducing ligand，TRAIL）分子，誘導(dǎo)CD95⁺靶細(xì)胞和TRAIL受體陽(yáng)性的靶細(xì)胞通過(guò)內(nèi)源酶的級(jí)聯(lián)反應(yīng)發(fā)生凋亡，促使靶細(xì)胞進(jìn)入程序性凋亡狀態(tài)；

二、活化的NK細(xì)胞能合成和分泌多種細(xì)胞因子，如IFN-γ、TNF-α、IL1、IL5、IL8、IL10和G-CSF等，作用于靶細(xì)胞，或通過(guò)進(jìn)一步募集和激活其他種類(lèi)免疫細(xì)胞，建立全面有效的固有免疫-特異性免疫應(yīng)答網(wǎng)絡(luò)。

三、NK細(xì)胞表面的CD16a分子可與腫瘤特異性IgG抗體結(jié)合，活化蛋白酪氨酸激酶，使PLCγ的酪氨酸磷酸化，裂解膜磷酯酰肌醇為三磷酸肌醇和二酰甘油，從而促進(jìn)細(xì)胞因子的合成和ADCC作用，使得NK細(xì)胞能夠在病毒感染和腫瘤形成的早期，通過(guò)抗體產(chǎn)生免疫反應(yīng)。

近期，研究人員對(duì)NK細(xì)胞調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的機(jī)制進(jìn)行了更深入的探索，發(fā)現(xiàn)一種關(guān)鍵性的分子可輔助CD8⁺T細(xì)胞抗腫瘤免疫應(yīng)答。研究人員首先對(duì)人類(lèi)和小鼠的外周血NK細(xì)胞進(jìn)行單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TNFα誘導(dǎo)蛋白8樣分子- 2（tumor necrosis factor-alpha-induced protein-8 like-2,TIPE2）的表達(dá)量隨著NK細(xì)胞的成熟呈增加趨勢(shì)。TIPE2是近年發(fā)現(xiàn)的一種維持免疫穩(wěn)態(tài)的負(fù)調(diào)控因子。為了研究TIPE2分子在NK細(xì)胞成熟中的作用，研究人員使用了NK細(xì)胞表達(dá)缺失TIPE2（TIPE2^-NK）的小鼠。和正常的小鼠相比，TIPE2^-NK小鼠的骨髓中NK細(xì)胞數(shù)量更多。流式分析數(shù)據(jù)顯示，TIPE2^-NK小鼠NK細(xì)胞的CD11b、CD27和KLRG1表達(dá)水平增加，提示NK細(xì)胞特異性缺乏TIPE2可促進(jìn)NK細(xì)胞成熟。功能研究顯示，TIPE2過(guò)表達(dá)可降低NK細(xì)胞對(duì)靶細(xì)胞的殺傷作用。其機(jī)制可能是TIPE2抑制NK細(xì)胞中IL-15的信號(hào)傳導(dǎo)，而IL-15在NK細(xì)胞成熟及效應(yīng)功能中起關(guān)鍵作用，TIPE2^-NK細(xì)胞解除了IL-15的信號(hào)的傳導(dǎo)抑制，增殖水平和殺傷功能增強(qiáng)。為了進(jìn)一步證實(shí)TIPE2是NK細(xì)胞功能的卡控點(diǎn)分子，研究人員將NK細(xì)胞過(guò)繼轉(zhuǎn)移到荷瘤小鼠，對(duì)小鼠的腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞數(shù)量進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，TIPE2^-NK小鼠腫瘤組織CD8⁺T相對(duì)占比和絕對(duì)數(shù)量較對(duì)照組顯著增加，IFN-γ、TNF-α、CD69的表達(dá)水平也明顯上調(diào)，腫瘤體積生長(zhǎng)受限。轉(zhuǎn)移TIPE2^-NK細(xì)胞的小鼠在接受抗CD8抗體的治療后腫瘤生長(zhǎng)速度和接受野生型NK細(xì)胞的小鼠相近，提示TIPE2分子缺失可輔助CD8⁺T細(xì)胞抗腫瘤應(yīng)答。以上研究顯示，TIPE2是影響NK細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)功能的重要分子。

圖2 NK細(xì)胞TIPE2的缺失改善CD8⁺T細(xì)胞的抗腫瘤功能

圖片來(lái)自《Advanced Science》雜志

NK細(xì)胞的功能對(duì)炎癥、腫瘤及自身免疫性疾病的病理機(jī)制研究及治療具有重要意義。云克隆助力NK細(xì)胞的功能研究，提供如下相關(guān)產(chǎn)品：