2023年5月，土耳其科奇大學(xué)及比利時魯汶大學(xué)研究人員組成的研究團(tuán)隊在《Nature》雜志上發(fā)表了一篇題為“EDA2R-NIK signalling promotes muscle atrophy linked to cancer cachexia”的文章。該研究表明：EDA2R-NIK信號通過腫瘤誘導(dǎo)的OSM（Oncostatin M，抑瘤素M）與肌肉特異性O(shè)SMR（Oncostatin M Receptor，抑瘤素M受體）依賴的方式介導(dǎo)與癌癥惡病質(zhì)相關(guān)的骨骼肌萎縮，而EDA2R（Ectodysplasin A2 Receptor，外異蛋白A2受體）或NIK酶（Mitogen Activated Protein Kinase Kinase Kinase 14，MAP3K14）的缺失可使生物體免受肌肉損失。

癌癥惡病質(zhì)又被稱為消瘦綜合征，是指由于肌肉萎縮導(dǎo)致的身體嚴(yán)重消瘦、疲勞和虛弱。其特征是身體脂肪和肌肉嚴(yán)重流失，是晚期癌癥患者最常見的癥狀之一，高達(dá)60%的晚期癌癥患者會出現(xiàn)不同程度的惡病質(zhì)。骨骼肌萎縮是惡病質(zhì)的標(biāo)志，與癌癥患者的生存率低和生活質(zhì)量降低有關(guān)。肌肉萎縮是由于蛋白質(zhì)過度降解和蛋白質(zhì)合成減少導(dǎo)致肌肉質(zhì)量和力量的喪失。目前促進(jìn)肌肉萎縮的腫瘤驅(qū)動機(jī)制尚不完全清楚，缺乏有效的治療方法，當(dāng)前緩解惡病質(zhì)的方法主要是營養(yǎng)干預(yù)、運(yùn)動鍛煉和藥物治療。然而，目前的干預(yù)措施不足以扭轉(zhuǎn)肌肉損失，所以惡病質(zhì)仍然是晚期癌癥患者面臨的主要問題。

研究者首先分析了骨骼肌的基因表達(dá)，發(fā)現(xiàn)EDA2R在荷瘤小鼠中表達(dá)上調(diào)。

通過對不同人群的肌肉活檢發(fā)現(xiàn)EDA2R在惡病質(zhì)癌癥（惡病質(zhì)肺癌、結(jié)直腸癌、胰腺導(dǎo)管腺癌、上消化道癌癥）患者中表達(dá)水平上調(diào)。用EDA（屬于腫瘤壞死因子（TNF）超家族，參與外胚層發(fā)育）亞型EDA-A2（EDA2R配體，與EDA2R相互作用）重組蛋白刺激小鼠原代肌管，發(fā)現(xiàn)肌肉萎縮相關(guān)基因Atrogin1和MuRF1的mRNA表達(dá)水平上調(diào)，導(dǎo)致肌管直徑減小。在小鼠的脛骨前?。═A）中過表達(dá)EDA-A2，也可誘導(dǎo)EDA-A2的表達(dá)及肌肉萎縮。以前的研究已表明EDA-A2-EDA2R可激活NF?B信號傳導(dǎo)，故研究者檢測了NF?B信號通路中的因子表達(dá)水平變化，包括NIK（NF?B誘導(dǎo)激酶，NIK對NF-?B信號通路至關(guān)重要）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)EDA-A2處理導(dǎo)致NIK蛋白水平上調(diào)，并特異性地誘導(dǎo)了p105-NF?B、I?B和p65-RelA的磷酸化。（見圖1）

圖1. EDA-A2促進(jìn)肌肉萎縮并激活肌管中的NF?B信號。（圖片來源于《Nature》雜志）

隨后，研究者用表達(dá)人NIK的腺病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)了原代肌管，發(fā)現(xiàn)NIK過表達(dá)促進(jìn)了NF?B2的加工及Atrogin1、MuRF1的表達(dá)，并誘導(dǎo)了原代肌管中的細(xì)胞萎縮。用NIK抑制劑B022抑制NIK后，腺病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)EDA-A2或LacZ（對照）到小鼠TA中，發(fā)現(xiàn)EDA-A2無法刺激原發(fā)性肌管萎縮，表明NIK信號在EDA-A2驅(qū)動的肌肉萎縮中非常重要。（見圖2）

圖2. EDA-A2依賴NIK信號來驅(qū)動肌肉萎縮。（圖片來源于《Nature》雜志）

接著，研究者給WT小鼠和體重正常的EDA2R-KO小鼠同時接種了LLC（Lewis lung carcinoma）腫瘤，EDA2R-KO小鼠的肌肉萎縮明顯較輕，但不能防止脂肪量減少。肌肉組織的HE染色顯示，與WT小鼠相比，荷瘤EDA2R-KO小鼠的肌纖維橫截面積更大。其次，EDA2R-KO小鼠中，Atrogin1、MuRF1和Nik的mRNA表達(dá)水平更低，Atrogin1和MuRF1蛋白水平也更低。這些實驗結(jié)果表明EDA2R對于腫瘤誘導(dǎo)的肌肉萎縮至關(guān)重要（見圖3）。研究者還構(gòu)建了骨骼肌特異性NIK敲除小鼠（Myo-NIK-KO），發(fā)現(xiàn)Myo-NIK-KO和EDA2R-KO小鼠在腫瘤驅(qū)動的肌肉萎縮方面表型相似。

圖3. 對于腫瘤誘導(dǎo)的肌肉萎縮，EDA2R-缺乏小鼠肌肉萎縮較輕。

（圖片來源于《Nature》雜志）

隨后，研究者檢測了多種腫瘤誘導(dǎo)細(xì)胞因子，以期找到Eda2r基因在癌癥惡病質(zhì)表達(dá)上調(diào)的原因，發(fā)現(xiàn)LLC荷瘤小鼠血漿中OSM表達(dá)水平升高，在小鼠TA肌肉中過表達(dá)OSM時，Eda2r mRNA水平顯著增加。用OSM重組蛋白處理小鼠原代肌管也促進(jìn)了Atrogin1的表達(dá)并導(dǎo)致細(xì)胞萎縮。用OSM和EDA-A2聯(lián)合處理后，檢測了OSM靶基因Osmr和Socs3；EDA-A2特異性靶基因MuRF1、Nik、Nfkb2和Relb；OSM-EDA-A2共同靶基因Atrogin1和Ampd3的mRNA水平變化，發(fā)現(xiàn)Atrogin1、Ampd3和Osmr的表達(dá)有加性效應(yīng)，證明OSM和EDA-A2以協(xié)同加成的方式調(diào)節(jié)原代肌管中萎縮相關(guān)基因的表達(dá)。接著，研究者構(gòu)建了骨骼肌特異性OSMR敲除（Myo-OSMR-KO）小鼠。在接種LLC腫瘤后，WT小鼠表現(xiàn)出明顯的體重減輕和肌肉萎縮，Myo-OSMR-KO小鼠沒有出現(xiàn)顯著的肌肉萎縮。HE染色顯示，荷瘤Myo-OSMR-KO小鼠的肌纖維直徑比荷瘤對照小鼠寬。在Myo-OSMR-KO小鼠的肌肉中，Atrogin1和MuRF1的mRNA和蛋白水平更低。重要的是，OSMR敲除也抑制了這些樣本中Eda2r及其下游靶點表達(dá)水平的上調(diào)。這些數(shù)據(jù)表明，OSM-OSMR通路在腫瘤誘導(dǎo)的肌肉萎縮中同樣起重要作用，包括EDA2R-NIK信號的激活。（見圖4）

圖4. OSM誘導(dǎo)肌肉中Eda2r的表達(dá)，并且OSMR敲除可以防止肌肉萎縮

（圖片來源于《Nature》雜志）

綜上，EDA2R-NIK信號以OSM-OSMR依賴的方式介導(dǎo)癌癥惡病質(zhì)相關(guān)的肌肉萎縮。這個新發(fā)現(xiàn)的分子途徑可能可以改善癌癥惡病質(zhì)相關(guān)的肌肉萎縮，預(yù)防肌肉損失。此外，這項研究可能有益于肌營養(yǎng)不良疾病、肌肉減少癥的治療。但要在臨床上取得成功，依然還有很長的路要走。

云克隆開發(fā)了與該研究相關(guān)的靶標(biāo)產(chǎn)品，部分指標(biāo)節(jié)選如下：

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