腸易激綜合征(IBS)是一種常見的疾病，其特征是在沒有其他器質(zhì)性胃腸道疾病的情況下發(fā)生的慢性、復(fù)發(fā)性腹痛和腹部不適，以及排便習(xí)慣的改變。IBS可造成嚴重的醫(yī)療負擔(dān)，并嚴重損害患者生活質(zhì)量。IBS病因尚不清楚，涉及多種因素。胃腸動力改變、內(nèi)臟超敏反應(yīng)、感染后反應(yīng)性、腦腸相互作用、糞便微生物群改變、細菌過度生長、食物敏感性、碳水化合物吸收不良和腸道炎癥等都與IBS的發(fā)病機制有關(guān)。進一步了解IBS的發(fā)病機制有助于開發(fā)新的治療方法以改善患者生活質(zhì)量。

1. 結(jié)腸TRPV1譜系神經(jīng)元表達的Piezo2通道介導(dǎo)內(nèi)臟機械超敏反應(yīng)

炎癥性和功能性胃腸道疾病，如IBS和梗阻性腸病(PCO)，是引起內(nèi)臟疼痛的原因之一。盡管內(nèi)臟疼痛通?？梢杂蓹C械擴張/拉伸引起，但結(jié)腸支配內(nèi)臟傳入神經(jīng)的內(nèi)臟機械敏感性的機制仍然難以捉摸。華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院Hongzhen Hu團隊發(fā)現(xiàn)TRPV1譜系神經(jīng)元表達的機械敏感的Piezo2通道，參與內(nèi)臟機械傷害性感受和機械超敏反應(yīng)的產(chǎn)生^[1]。在生理條件下，以及酵母多糖誘導(dǎo)的IBS和部分PCO小鼠模型中，選擇性消融TRPV1譜系神經(jīng)元激活的Piezo2通道可顯著減少機械誘發(fā)的內(nèi)臟傳入動作電位放電和結(jié)腸擴張誘發(fā)的內(nèi)臟運動反應(yīng)(圖1)。這些結(jié)果表明Piezo2通道是病理性內(nèi)臟機械超敏的關(guān)鍵介質(zhì)，從而確定Piezo2是治療慢性內(nèi)臟疼痛的潛在治療靶點。

2. 瘤胃球菌通過增加血清素生物合成在腹瀉型腸易激綜合征中起致病作用

腹瀉型腸易激綜合征(IBS-D)是一種全球流行的功能性胃腸道疾病，與可增加腸道動力的血清素升高相關(guān)。香港浸會大學(xué)中藥開發(fā)中心有限公司Zhao-xiang Bian團隊確定Ruminococcus gnavus在IBS-D中起致病作用^[2]。單定植R. gnavus的無菌小鼠可通過刺激外周血清素的產(chǎn)生，誘導(dǎo)IBS-D樣癥狀，包括胃腸道傳輸和結(jié)腸分泌增加。R.gnavus介導(dǎo)的膳食苯丙氨酸和色氨酸的分解代謝產(chǎn)生了苯乙胺和色胺，通過激活微量胺相關(guān)受體1(TAAR1)的機制直接刺激腸嗜鉻細胞中5-羥色胺的生物合成(圖2)。臨床前研究表明，TAAR1的藥理學(xué)拮抗作用可緩解R.gnavus定植小鼠的IBS-D樣癥狀，揭示了靶向苯乙胺和色胺-TAAR1信號軸治療IBS-D的治療潛力。

3. 腸道嗜鉻細胞驅(qū)動內(nèi)臟疼痛和焦慮

IBS患者的胃腸道超敏反應(yīng)和疼痛在組織損傷解決后很長一段時間內(nèi)仍會持續(xù)。美國加利福尼亞大學(xué)生理學(xué)系David Julius團隊關(guān)注腸嗜鉻(EC)細胞在內(nèi)臟疼痛中的作用^[3]。通過增強或抑制體內(nèi)EC細胞功能，他們發(fā)現(xiàn)這些細胞足以引發(fā)對腸道擴張的超敏反應(yīng)，并且是異戊酸(一種與胃腸道炎癥相關(guān)的細菌短鏈脂肪酸)增敏作用所必需的。值得注意的是，即使在沒有引發(fā)炎癥的情況下，EC細胞的長期激活也會產(chǎn)生持續(xù)的內(nèi)臟超敏反應(yīng)(圖3)。此外，干擾EC細胞活性促進了焦慮樣行為，這種行為在阻斷5-羥色胺能信號傳導(dǎo)后正?；＿@些研究結(jié)果證實了EC細胞-粘膜傳入信號在急性和持續(xù)性胃腸道疼痛中的關(guān)鍵作用。

參考文獻

[1]Xie Z, Feng J, Hibberd TJ, et al. Piezo2 channels expressed by colon-innervating TRPV1-lineage neurons mediate visceral mechanical hypersensitivity. Neuron. 2023;111(4):526-538.e4. (IF=18.688)

[2]Zhai L, Huang C, Ning Z, et al. Ruminococcus gnavus plays a pathogenic role in diarrhea-predominant irritable bowel syndrome by increasing serotonin biosynthesis. Cell Host Microbe. 2023;31(1):33-44.e5. (IF=31.316)

[3]Bayrer JR, Castro J, Venkataraman A, et al. Gut enterochromaffin cells drive visceral pain and anxiety. Nature. 2023;616(7955):137-142. (IF=69.504)

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