帕金森病(PD)是第二常見(jiàn)的進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，預(yù)計(jì)隨著全球人口的老齡化，其發(fā)病率將增加。特發(fā)性PD由中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的病理生理喪失或退化以及神經(jīng)元路易體的發(fā)育引起，與衰老、家族史、農(nóng)藥和環(huán)境化學(xué)品暴露等風(fēng)險(xiǎn)因素有關(guān)。鑒于聚集和錯(cuò)誤折疊的a-突觸核蛋白(a-Syn)是路易體的主要成分，PD被歸類(lèi)為突觸核蛋白病。目前已經(jīng)開(kāi)發(fā)了許多治療方法，可為改善PD的經(jīng)典運(yùn)動(dòng)特征提供幫助。然而，尚未發(fā)現(xiàn)減緩或阻止疾病進(jìn)展的有效治療方法。近期，多篇文獻(xiàn)報(bào)道了PD的潛在治療方法，可能為有助于進(jìn)一步改善PD患者預(yù)后。

1. 自體Treg細(xì)胞聯(lián)合移植治療PD

中腦多巴胺神經(jīng)元(mDANs)的特異性缺失導(dǎo)致PD相關(guān)的主要運(yùn)動(dòng)功能障礙，這使得細(xì)胞替代成為一種有希望的治療方法。然而，移植的mDANs低存活率仍然是臨床應(yīng)用的障礙。美國(guó)哈佛醫(yī)學(xué)院精神科和麥克萊恩醫(yī)院分子神經(jīng)生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室Kwang-Soo Kim團(tuán)隊(duì)表明細(xì)胞移植手術(shù)過(guò)程本身誘發(fā)了強(qiáng)烈的宿主反應(yīng)，其特征是急性神經(jīng)炎癥、外周免疫細(xì)胞的強(qiáng)烈浸潤(rùn)和腦細(xì)胞死亡^[1]。將人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPS)衍生的中腦多巴胺(mDA)細(xì)胞移植到嚙齒動(dòng)物紋狀體后，移植的酪氨酸羥化酶(TH)⁺ mDA細(xì)胞在移植兩周后存活不到10%。相比之下，TH^?移植的細(xì)胞大多存活下來(lái)。值得注意的是，自體調(diào)節(jié)性T(Treg)細(xì)胞移植極大地改變了對(duì)手術(shù)外傷的反應(yīng)，抑制了急性神經(jīng)炎癥和免疫細(xì)胞浸潤(rùn)。Treg細(xì)胞和人類(lèi)ips細(xì)胞來(lái)源的mDA細(xì)胞在紋狀體內(nèi)共移植可顯著保護(hù)移植的mDA細(xì)胞免受手術(shù)外傷相關(guān)死亡，并改善6-羥基多巴胺損傷的PD嚙齒動(dòng)物模型的治療效果(圖1)。這些數(shù)據(jù)強(qiáng)調(diào)了對(duì)手術(shù)損傷的初始炎癥反應(yīng)在移植物細(xì)胞成分不同存活率中的重要性，并表明聯(lián)合移植自體Treg細(xì)胞有效地減少了mDAN的針刺創(chuàng)傷誘導(dǎo)的死亡，為PD的細(xì)胞治療提供了一種潛在的策略。

2. a-Syn正電子發(fā)射斷層顯像示蹤劑

大腦中聚集性a-Syn沉積的神經(jīng)退行性疾病被稱(chēng)為突觸核蛋白病，包括PD。美國(guó)埃默里大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)與實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)系Keqiang Ye團(tuán)隊(duì)報(bào)道了一種腦滲透和快速?zèng)_洗正電子發(fā)射斷層掃描(PET)示蹤劑[¹⁸F]-F0502B，該示蹤劑對(duì)a-syn具有高結(jié)合親和力，但對(duì)Ab或Tau原纖維沒(méi)有親和力，并且在腦切片中優(yōu)先結(jié)合a-syn聚集體^[2]。通過(guò)對(duì)幾種小鼠模型和人類(lèi)受試者的體外原纖維、神經(jīng)元內(nèi)聚集體和神經(jīng)退行性疾病腦切片進(jìn)行多次反篩選，[¹⁸F]-F0502B圖像顯示了小鼠和非人靈長(zhǎng)類(lèi)PD模型大腦中的a-Syn沉積。通過(guò)冷凍電鏡進(jìn)一步確定了a-Syn原纖維-F0502B復(fù)合物的原子結(jié)構(gòu)，并揭示了F0502B通過(guò)配體間相互作用的強(qiáng)非共價(jià)鍵網(wǎng)絡(luò)在原纖維表面上的平行對(duì)角堆疊(圖2)。因此，這項(xiàng)研究揭示了一種有前途的先導(dǎo)化合物，用于a-syn成像并促進(jìn)突觸核蛋白病的診斷。這可能為提高對(duì)疾病進(jìn)展的理解提供一種工具，并可能在臨床試驗(yàn)中監(jiān)測(cè)治療效果。

3. c-Abl抑制劑IkT-148009抑制遺傳性和散發(fā)性PD小鼠模型中的神經(jīng)退行性變

對(duì)PD動(dòng)物模型的研究表明，Abelson酪氨酸激酶(c-Abl)的激活在a-Syn病理的啟動(dòng)和進(jìn)展中起著重要作用，并啟動(dòng)導(dǎo)致多巴胺能和非多巴胺能神經(jīng)元退化的過(guò)程。鑒于c-Abl在PD中的潛在作用，美國(guó)約翰斯·霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院細(xì)胞工程研究所神經(jīng)再生和干細(xì)胞項(xiàng)目Valina L. Dawson團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一個(gè)c-Abl抑制劑庫(kù)，根據(jù)預(yù)定義的特征篩選能夠跨越血腦屏障的口服生物可利用c-Abl抑制因子，從而發(fā)現(xiàn)了IkT-148009^[3]。IkT-148009是一種腦滲透c-Abl抑制劑，具有良好的毒理學(xué)特征。在遺傳性和散發(fā)性PD小鼠模型中，IkT-148009將c-Abl抑制到基線(xiàn)，保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元免于退化。PD小鼠的運(yùn)動(dòng)功能在開(kāi)始治療的8周內(nèi)恢復(fù)，同時(shí)小鼠大腦中的a-Syn病理學(xué)減少(圖3)。這些發(fā)現(xiàn)表明IkT-148009可能有潛力作為PD的疾病改善療法。

參考文獻(xiàn)

[1]Park TY, Jeon J, Lee N, et al. Co-transplantation of autologous Treg cells in a cell therapy for Parkinson's disease. Nature. 2023;619(7970):606-615. (IF=64.8)

[2]Xiang J, Tao Y, Xia Y, et al. Development of an α-synuclein positron emission tomography tracer for imaging synucleinopathies. Cell. 2023;S0092-8674(23)00644-X. (IF=64.5)

[3]Karuppagounder SS, Wang H, Kelly T, et al. The c-Abl inhibitor IkT-148009 suppresses neurodegeneration in mouse models of heritable and sporadic Parkinson's disease. Sci Transl Med. 2023;15(679):eabp9352. (IF=17.1)

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