死亡率的下降和人類平均壽命的延長使世界人口結(jié)構(gòu)向老齡化轉(zhuǎn)變。預(yù)計(jì)到2050年，全球60歲以上人口將超過20億。這種轉(zhuǎn)變最初源于對傳染病和心血管疾病的有效治療。然而，年齡是慢性疾病的主要風(fēng)險(xiǎn)因素，包括心血管、惡性和神經(jīng)退行性疾病。健康地活到人類壽命結(jié)束的高齡個(gè)體是罕見的，并且人類壽命存在限制。衰老不可避免地會(huì)隨著時(shí)間的推移在所有生物體中發(fā)生，表現(xiàn)在分子、細(xì)胞、器官和生物體水平上，并受到遺傳、表觀遺傳和環(huán)境影響。延緩衰老進(jìn)而延長健康壽命是從古至今的研究熱點(diǎn)。近期，多篇文獻(xiàn)報(bào)道衰老機(jī)制相關(guān)研究，可能為延緩衰老提供幫助。

1. 物種間和物種內(nèi)部不同的壽命機(jī)制及其與衰老的關(guān)系

物種內(nèi)部和不同物種的壽命各不相同，但其控制的一般原則仍不清楚。哈佛醫(yī)學(xué)院布里格姆婦女醫(yī)院醫(yī)學(xué)部遺傳學(xué)系Vadim N. Gladyshev團(tuán)隊(duì)對41種哺乳動(dòng)物進(jìn)行了多組織RNA-seq分析，確定了長壽特征，研究了它們與衰老轉(zhuǎn)錄組生物標(biāo)志物的關(guān)系，并建立了延長壽命的干預(yù)措施^[1]。通過綜合分析揭示了物種內(nèi)部和物種之間共享的長壽機(jī)制，包括IGF1表達(dá)下調(diào)和線粒體翻譯基因上調(diào)，以及獨(dú)有的特征，包括先天免疫反應(yīng)和細(xì)胞呼吸的獨(dú)特調(diào)控(圖1)。長壽物種的特征與年齡相關(guān)的變化呈正相關(guān)，并且富含進(jìn)化上古老的必需基因，涉及蛋白質(zhì)水解和PI3K-Akt信號傳導(dǎo)。延長壽命的干預(yù)措施抵消了衰老模式，影響了年輕、易變的能量代謝基因。通過使用已發(fā)現(xiàn)的壽命和衰老特征，他們確定了幾種小鼠健康壽命和壽命延長的候選藥物，包括慢性缺氧、肝細(xì)胞特異性Keap1敲除、KU0063794、AZD8055、GDC-0941和抗壞血酸棕櫚酸酯。其中，KU0063794顯著延長了老年C57BL/6小鼠的健康壽命。這項(xiàng)研究揭示了物種內(nèi)和物種間普遍而獨(dú)特的壽命調(diào)節(jié)策略，并為發(fā)現(xiàn)壽命干預(yù)措施提供了工具。

2. 饑餓對神經(jīng)元組蛋白修飾減緩果蠅衰老的影響

饑餓是一種古老的驅(qū)動(dòng)力，然而這種壓力的分子性質(zhì)以及它們?nèi)绾握{(diào)節(jié)生理是未知的。密歇根大學(xué)分子與綜合生理學(xué)和老年醫(yī)學(xué)中心S. D. Pletcher團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)饑餓可以調(diào)節(jié)果蠅的衰老^[2]。支鏈氨基酸(BCAA)的限制或饑餓促進(jìn)神經(jīng)元的激活誘導(dǎo)饑餓狀態(tài)，盡管增加了進(jìn)食量，但這種饑餓狀態(tài)延長了壽命(圖2)。神經(jīng)元組蛋白乙酰體的改變與BCAA限制有關(guān)，抑制這些改變可消除BCAA限制對增加進(jìn)食量和延長壽命的影響。饑餓通過組蛋白變體H3.3急劇增加攝食，而長時(shí)間的饑餓可能降低了饑餓設(shè)定點(diǎn)，從而對衰老產(chǎn)生有益的影響。這提示長期饑餓可能改變了食欲調(diào)節(jié)的設(shè)定點(diǎn)，這種適應(yīng)可能是衰老過程減緩的重要組成部分。

3. 一種合成的基因振蕩器可減緩細(xì)胞衰老

合成生物學(xué)使基因網(wǎng)絡(luò)的設(shè)計(jì)能夠賦予特定的生物功能，然而，合理地設(shè)計(jì)像長壽這樣復(fù)雜的生物特征仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)。在酵母細(xì)胞衰老過程中，一個(gè)自然存在的開關(guān)決定了核仁或線粒體衰退的命運(yùn)。美國加州大學(xué)圣地亞哥分校分子生物系Nan Hao團(tuán)隊(duì)重新連接了這種內(nèi)源性的開關(guān)，以設(shè)計(jì)一個(gè)自主的遺傳時(shí)鐘，在單個(gè)細(xì)胞的核仁和線粒體衰老過程之間產(chǎn)生持續(xù)的振蕩^[3]。這些振蕩通過延遲由染色質(zhì)沉默的喪失或血紅素的耗竭引起的衰老來延長細(xì)胞壽命(圖3)。這項(xiàng)研究證明了合成生物學(xué)在重新編程細(xì)胞衰老過程中的成功應(yīng)用，并可能為設(shè)計(jì)合成基因回路以有效提高更復(fù)雜生物體的壽命奠定基礎(chǔ)。

 參考文獻(xiàn)

[1]Tyshkovskiy A, Ma S, Shindyapina AV, et al. Distinct longevity mechanisms across and within species and their association with aging. Cell. 2023;186(13):2929-2949.e20. (IF=64.5)

[2]Weaver KJ, Holt RA, Henry E, Lyu Y, Pletcher SD. Effects of hunger on neuronal histone modifications slow aging in Drosophila. Science. 2023;380(6645):625-632. (IF=56.9)

[3]Zhou Z, Liu Y, Feng Y, et al. Engineering longevity-design of a synthetic gene oscillator to slow cellular aging. Science. 2023;380(6643):376-381. (IF=56.9)

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