銀屑病是一種常見的慢性皮膚病，影響全球2-3%的人口。其特征是界限分明，覆蓋著銀白色鱗片的紅色斑塊，通常以對稱分布發(fā)生，累及肘部、膝蓋、軀干和頭皮?；加秀y屑病的人患其他慢性和嚴重健康疾病的風險增加，包括銀屑病關節(jié)炎、代謝綜合征、心血管疾病和其他一些疾病，如焦慮和抑郁、非酒精性脂肪性肝病、克羅恩病和淋巴瘤等。遺傳因素在銀屑病的發(fā)展中起著關鍵作用，而環(huán)境因素會加劇銀屑病。目前，銀屑病治療選擇包括局部皮質類固醇、維生素D類似物、鈣調神經(jīng)磷酸酶抑制劑、角膜溶解劑、靶向光療法以及生物制劑。盡管銀屑病的系統(tǒng)治療已經(jīng)取得了相當大的進展，但對更有效和更安全的治療需求仍然沒有得到滿足。近期，多篇文獻報道了銀屑病發(fā)病機制相關研究，可能為進一步改善患者預后提供幫助。

1. FXYD3通過競爭性結合角質形成細胞中的TRAF3增強IL-17A信號傳導以促進銀屑病

FXYD3，也稱為Mat-8，屬于FXYD蛋白家族，主要在皮膚、結腸、胃和子宮中表達。FXYD3在銀屑病等皮膚病中的病理作用和機制在很大程度上仍然未知。浙江大學醫(yī)學院免疫學研究所Qingqing Wang團隊發(fā)現(xiàn)FXYD3的表達在銀屑病患者和咪喹莫特(IMQ)誘導的銀屑病小鼠的病變皮膚中顯著增加^[1]。IL-17A是一種對銀屑病病變發(fā)展很重要的細胞因子，有助于人類原代角質形成細胞中FXYD3的表達。在IMQ誘導的銀屑病模型中，角質形成細胞中的FXYD3缺失減弱了銀屑病樣表型和炎癥。FXYD3通過與IL-17R競爭結合TRAF3來促進IL-17R-ACT1復合物的形成，然后增強角質形成細胞中的IL-17A信號傳導(圖1)。這促進了NF-κB和MAPK信號通路的激活，并導致促炎因子的表達。這項研究闡明了FXYD3在角質形成細胞中作為IL-17A信號傳導的介質以形成促進銀屑病惡化的陽性調節(jié)環(huán)的機制，靶向FXYD3可能是治療銀屑病的一種潛在治療方法。

2. 腸道微生態(tài)失調通過脂肪酸代謝的變化加劇銀屑病樣表型

腸道微生物群與宿主免疫以及銀屑病有關。然而，腸道微生物群調節(jié)銀屑病的機制還需要系統(tǒng)地論證。四川大學華西醫(yī)院生物治療與癌癥中心國家重點實驗室Jiong Li團隊發(fā)現(xiàn)銀屑病樣皮膚表型的嚴重程度伴隨著腸道微生物群組成的變化^[2]。他們使用K14-VEGF轉基因銀屑病小鼠模型進行了共窩和糞便微生物移植(FMT)實驗，并證明來自嚴重銀屑病樣皮膚表型小鼠的腸道微生物群的移植加劇了具有輕度癥狀小鼠的銀屑病樣皮膚炎癥，包括增加Th17的浸潤和分化，并增加了結腸中普雷沃氏菌的豐度，同時降低了Parabacteroides distasonis的豐度。這些變化影響了脂肪酸代謝，增加了油酸和硬脂酸的豐度。慶大霉素治療顯著降低了K14-VEGF小鼠和IMQ誘導的銀屑病樣小鼠的普雷沃氏菌豐度，緩解了銀屑病樣癥狀。此外，油酸和硬脂酸的使用加重了銀屑病樣癥狀，增加了體內皮膚病變區(qū)域的Th17和單核細胞來源的樹突狀細胞(DC)浸潤，并在體外通過刺激DC增加了IL-23的分泌(圖2)。PDE-4抑制劑的治療減輕了K14-VEGF小鼠的銀屑病樣表型，并伴隨著腸道微生物群的恢復，包括普雷沃氏菌的減少和Parabacteroides distasonis的增加。這些研究結果表明，腸道微生物群調節(jié)宿主代謝和銀屑病樣皮膚炎癥，為銀屑病的臨床診斷和治療提供了一個新的靶點。

3. 甲氨蝶呤通過抑制胞壁肽轉運蛋白SLC46A2活性抑制銀屑病皮膚炎癥

與腸道微生物組類似，皮膚微生物組不斷與表皮相互作用，調節(jié)局部和全身免疫反應，并與銀屑病等炎癥性皮膚病有關。NOD1和NOD2是抗細菌免疫的關鍵模式識別受體，它們通過識別細菌胞壁成分肽聚糖來介導免疫應答信號途徑活化發(fā)揮重要作用。然而，NOD1/2傳感在銀屑病中的作用尚不清楚。美國馬薩諸塞大學陳氏醫(yī)學院先天免疫和傳染病與免疫學系Neal Silverman團隊重點研究了Slc46a2，在哺乳動物表皮角質形成細胞中高表達，并表明它對角化細胞中二氨基庚二酸(DAP)胞壁肽的遞送和NOD1的激活至關重要，而相關轉運體Slc46a3在將NOD2配體胞壁酰二肽(MDP)遞送到角化細胞中至關重要^[3]。在小鼠銀屑病模型中，Slc46a2和Nod1缺乏強烈抑制銀屑病炎癥，而常用的銀屑病治療藥物甲氨蝶呤抑制DAP胞壁肽的Slc46a2依賴性轉運(圖3)。這些研究將SLC46A2定義為胞壁肽激活NOD1的轉運蛋白，在皮膚屏障中具有關鍵作用，并將該轉運蛋白確定為抗炎干預的重要靶點。

4. 肥胖誘導的皮膚固有PPARγ⁺Treg細胞失調促進IL-17介導的銀屑病炎癥

肥胖是銀屑病的主要風險因素，但肥胖如何破壞控制皮膚炎癥的調節(jié)機制尚不清楚。美國埃默里大學醫(yī)學院微生物學和免疫學系Chaoran Li團隊發(fā)現(xiàn)皮膚富含獨特的CD4⁺ Foxp3⁺表達核受體過氧化物酶體增殖激活受體γ(PPARγ)的調節(jié)性T(Treg)細胞群^[4]。PPARγ驅動了IL-17A⁺γδ T細胞介導的銀屑病炎癥的獨特轉錄程序和功能抑制。然而，飲食誘導的肥胖導致PPARγ⁺皮膚Treg細胞減少，并相應失去對IL-17A⁺γδ T細胞介導的炎癥的控制。從機制上講，PPARγ⁺皮膚Treg細胞在肥胖小鼠中優(yōu)先吸收高水平的長鏈游離脂肪酸，這導致細胞脂毒性、氧化應激和線粒體功能障礙(圖4)。這些PPARγ⁺皮膚Treg細胞的抗炎特性可能對肥胖相關的炎癥性皮膚病具有治療潛力。

參考文獻

[1]Yang W, He R, Qu H, et al. FXYD3 enhances IL-17A signaling to promote psoriasis by competitively binding TRAF3 in keratinocytes [J]. Cell Mol Immunol. 2023;20(3):292-304. (IF=24.1)

[2]Zhao Q, Yu J, Zhou H, et al. Intestinal dysbiosis exacerbates the pathogenesis of psoriasis-like phenotype through changes in fatty acid metabolism [J]. Signal Transduct Target Ther. 2023;8(1):40. (IF=39.3)

[3]Bharadwaj R, Lusi CF, Mashayekh S, et al. Methotrexate suppresses psoriatic skin inflammation by inhibiting muropeptide transporter SLC46A2 activity [J]. Immunity. 2023;56(5):998-1012.e8. (IF=32.4)

[4]Sivasami P, Elkins C, Diaz-Saldana PP, et al. Obesity-induced dysregulation of skin-resident PPARγ+ Treg cells promotes IL-17A-mediated psoriatic inflammation [J]. Immunity. 2023;56(8):1844-1861.e6. (IF=32.4)

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