腸道微生物群是生活在人類和動物消化道中的一個復雜的微生物群落，可以在與宿主相互作用時合成各種代謝產(chǎn)物，對宿主健康產(chǎn)生積極或消極影響。腸道細菌可以將纖維素、半纖維素、抗性淀粉、果膠、低聚糖和木質(zhì)素等不易消化的碳水化合物代謝為乙酸、丙酸和丁酸等短鏈脂肪酸。同時微生物群還在維生素合成中發(fā)揮著重要作用，如生物素、硫胺素、鈷胺素、核黃素、尼古丁和泛酸，以及維生素B和K。在過去二十年中獲得的觀察結(jié)果表明，腸道微生物群可能有助于人類宿主的代謝健康，并且在異常情況下，有助于各種常見代謝紊亂的發(fā)病機制，包括肥胖、2型糖尿病、非酒精性肝病、心臟代謝疾病和營養(yǎng)不良。近期，多項研究討論了腸道微生物群和衍生的微生物化合物對健康宿主的代謝或常見代謝疾病的影響，可能為相關疾病的治療提供幫助。

1. 狄氏副擬桿菌利用膳食菊粉通過其代謝產(chǎn)物十五烷酸抑制非酒精性脂肪性肝炎

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是非酒精性脂性肝病的一種嚴重形式，以肝臟炎癥和脂肪堆積為特征。膳食干預，如纖維，已被證明可以通過腸道微生物群緩解小鼠的這種代謝紊亂。香港中文大學李嘉誠健康科學研究消化疾病國家重點實驗室Jun Yu團隊研究了腸道微生物群通過膳食纖維改善小鼠NASH的機制作用^[1]。他們發(fā)現(xiàn)可溶性纖維菊粉比不溶性纖維纖維素更有效地抑制小鼠NASH的進展，如減少肝臟脂肪變性、壞死性炎癥、氣球化和纖維化。他們采用穩(wěn)定同位素探測追蹤在NASH進展過程中¹³C-菊粉在腸道細菌和代謝物中的代謝流程。基因組測序結(jié)果顯示，狄氏副擬桿菌富含¹³C-菊粉。狄氏副擬桿菌利用菊粉產(chǎn)生了十五烷酸，一種奇鏈脂肪酸，對小鼠NASH有保護作用。在機制上，菊粉、狄氏副擬桿菌或十五烷酸可以恢復NASH模型中的腸道屏障功能(圖1)，從而降低血清脂多糖和肝臟促炎細胞因子的表達?？偟膩碚f，這表明腸道菌群成員可以利用膳食纖維產(chǎn)生有益的代謝物來抑制代謝性疾病。

                                                                                                      圖1.菊粉、狄氏副擬桿菌和十五烷酸可恢復腸道屏障功能

2. 腸道微生物群通過長鏈非編碼RNA Snhg9重新編程腸道脂質(zhì)代謝

腸道微生物群調(diào)節(jié)哺乳動物的脂質(zhì)吸收、代謝和儲存。美國得克薩斯大學西南醫(yī)學中心免疫學系Lora V. Hooper團隊報道，微生物群通過抑制小腸上皮細胞中長非編碼RNA(lncRNA)Snhg9(小核仁RNA宿主基因9)的表達，重新編程小鼠的腸道脂質(zhì)代謝^[2]。他們利用RNA測序技術，比較了無菌小鼠和帶有典型腸道細菌的“常規(guī)”小鼠小腸中的基因表達，進而鎖定了一個名為Snhg9的基因。Snhg9通過將過氧化物酶體增殖物激活受體g(PPARg)抑制劑sirtuin 1從細胞周期和凋亡調(diào)節(jié)因子2(CCAR2)中解離，抑制PPARg的活性，PPARg是脂質(zhì)代謝的中心調(diào)節(jié)因子。在常規(guī)小鼠腸上皮中過表達Snhg9會損害脂質(zhì)吸收，減少體脂，并防止飲食性肥胖(圖2)。腸道微生物群通過對骨髓細胞和3型固有淋巴樣細胞的免疫調(diào)節(jié)抑制Snhg9的表達。這些結(jié)果可以為通過靶向Snhg9和微生物群治療代謝性疾病提供策略。

                                                                                   圖2. Villin-Snhg9轉(zhuǎn)基因小鼠減少脂質(zhì)吸收，并保護其免受高脂肪飲食引起的代謝紊亂

3. 全胃腸外營養(yǎng)通過改變腸道微生物組損害葡萄糖代謝

全胃腸外營養(yǎng)(TPN)可導致并發(fā)癥，如葡萄糖代謝紊亂。雖然TPN與腸道功能、腸道屏障和粘膜免疫受損有關，但腸道微生物組與TPN相關的葡萄糖代謝障礙之間的關系仍有待探索。南京大學醫(yī)學院金陵醫(yī)院普通外科Xinying Wang團隊對一項包含256名2型腸衰竭患者的隊列研究發(fā)現(xiàn)，提供>80%總能量的腸外營養(yǎng)可誘導胰島素抵抗和更高的并發(fā)癥風險^[3]。使用各種雄性小鼠模型，他們證明了乳酸桿菌和吲哚-3-乙酸(IAA)水平的變化是這些并發(fā)癥的基礎。TPN處理的小鼠和研究隊列參與者的乳酸桿菌和IAA水平降低，而乳酸桿菌的豐度與胰島素抵抗和血清脂多糖水平呈負相關。此外，IAA通過上調(diào)Gcg表達和增加干細胞對L細胞的分化，激活芳烴受體并增加胰高血糖素樣肽-1的分泌(圖3)。利拉魯肽，一種胰高血糖素樣肽-1受體激動劑，可以完全預防TPN誘導的小鼠葡萄糖代謝紊亂。這項研究強調(diào)，補充GLP-1并操縱腸道微生物群及其代謝產(chǎn)物可能是預防TPN誘導的糖代謝紊亂及其并發(fā)癥的有效治療策略。

                                                                               圖3. 吲哚/AhR信號的失活抑制GLP-1的產(chǎn)生，AhR配體可以通過多種途徑影響L細胞分泌GLP-1的能力

參考文獻

[1]Wei W, Wong CC, Jia Z, et al. Parabacteroides distasonis uses dietary inulin to suppress NASH via its metabolite pentadecanoic acid. Nat Microbiol. 2023;8(8):1534-1548. (IF=28.3)

[2]Wang Y, Wang M, Chen J, et al. The gut microbiota reprograms intestinal lipid metabolism through long noncoding RNA Snhg9. Science. 2023;381(6660):851-857. (IF=56.9)

[3]Wang P, Sun H, Maitiabula G, et al. Total parenteral nutrition impairs glucose metabolism by modifying the gut microbiome. Nat Metab. 2023;5(2):331-348. (IF=20.8)

云克隆不僅可提供多種代謝紊亂疾病動物模型，涵蓋糖尿病、高尿酸、高血糖、非酒精性脂肪肝、高血脂、動脈粥樣硬化等常見疾病。還具有各類代謝紊亂檢測指標及上述PPARg、sirtuin 1、IAA、Gcg、GLP-1等相關產(chǎn)品，可助力廣大科研工作者進行代謝疾病相關研究。