動(dòng)脈粥樣硬化(AS)的特征是動(dòng)脈壁中的脂質(zhì)積聚、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞死亡和纖維化，是缺血性心臟病和中風(fēng)的主要病理基礎(chǔ)。AS的主要危險(xiǎn)因素包括血漿高水平的低密度脂蛋白(LDL)膽固醇和低水平的高密度脂蛋白(HDL)膽固醇。他汀類藥物的干預(yù)可以降低血漿LDL膽固醇濃度，從而降低發(fā)生冠心病的風(fēng)險(xiǎn)。然而，即使是積極的他汀類藥物治療也不能完全消除心血管風(fēng)險(xiǎn)。因此，迫切需要他汀類藥物之外的額外治療干預(yù)措施，以進(jìn)一步抵抗AS病變，降低患冠心病和中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)。近期，多篇文獻(xiàn)報(bào)道了靶向膽固醇改善AS的研究，可能為心血管疾病的預(yù)防和治療提供幫助。

1. Epsin納米療法調(diào)節(jié)膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)以加強(qiáng)AS消退

病變巨噬細(xì)胞中過量的膽固醇積累引起AS的復(fù)雜反應(yīng)。Epsins是一個(gè)高度保守的內(nèi)吞銜接蛋白家族，促進(jìn)AS的發(fā)展。然而，Epsins在AS進(jìn)展中的潛在機(jī)制和治療潛力仍然未知。哈佛醫(yī)學(xué)院外科血管生物學(xué)項(xiàng)目Hong Chen團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)Epsins調(diào)節(jié)AS巨噬細(xì)胞中的脂質(zhì)代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)^[1]。通過納米療法抑制Epsins可以阻止炎癥并加速動(dòng)脈粥樣硬化的消退。利用病變巨噬細(xì)胞特異性納米粒子遞送Epsins小干擾RNA，沉默Epsins的表達(dá)可減少AS斑塊的大小并促進(jìn)了斑塊的消退。機(jī)制分析表明，Epsins與CD36結(jié)合，通過增強(qiáng)CD36的內(nèi)吞作用和循環(huán)來促進(jìn)脂質(zhì)攝取。同時(shí)，Epsins通過溶酶體促進(jìn)ABCG1降解，阻礙ABCG1介導(dǎo)的膽固醇外排和逆向膽固醇運(yùn)輸(圖1)。這些研究結(jié)果表明，靶向病變巨噬細(xì)胞中的Epsins可能通過減少CD36介導(dǎo)的脂質(zhì)攝取和增加ABCG1介導(dǎo)的膽固醇流出，為晚期AS提供治療益處。

2. 細(xì)胞內(nèi)tPA-PAI-1相互作用決定肝細(xì)胞中VLDL的組裝

載脂蛋白B(apoB)啟動(dòng)和促進(jìn)AS相關(guān)心血管疾病。血漿組織纖溶酶原激活物(tPA)活性與人類動(dòng)脈粥樣硬化載脂蛋白膽固醇水平呈負(fù)相關(guān)，但其機(jī)制尚不清楚。美國威斯康星醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)系Ze Zheng團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)tPA部分通過其Kringle 2結(jié)構(gòu)域上的賴氨酸結(jié)合位點(diǎn)與apoB的N末端結(jié)合，阻斷apoB與肝細(xì)胞中微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白之間的相互作用，從而降低極低密度脂蛋白(VLDL)組裝和血漿apoB脂蛋白膽固醇水平(圖2)^[2]。纖溶酶原激活物抑制劑1(PAI-1)將tPA從apoB中隔離出來并增加VLDL組裝。PAI-1缺乏癥患者的VLDL顆粒較小，血漿載脂蛋白膽固醇水平較低。這項(xiàng)研究表明，tPA-PAI-1相互作用決定了肝細(xì)胞中VLDL的組裝，為脂質(zhì)攝入的生理反應(yīng)和肝臟過量載脂蛋白產(chǎn)生的AS相關(guān)過程提供了機(jī)制見解。

3. 平滑肌α-肌動(dòng)蛋白錯(cuò)義變體通過調(diào)節(jié)平滑肌細(xì)胞內(nèi)膽固醇促進(jìn)AS

ACTA2，編碼平滑肌細(xì)胞(SMC)特異性α-肌動(dòng)蛋白，其p.Arg149Cys變體使無心血管危險(xiǎn)因素的個(gè)體易患胸主動(dòng)脈疾病和早發(fā)性冠狀動(dòng)脈疾病。美國休斯敦得克薩斯大學(xué)健康科學(xué)中心麥戈文醫(yī)學(xué)院內(nèi)科醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)處Dianna M Milewicz團(tuán)隊(duì)的研究探討了這種變體是如何導(dǎo)致AS增加的^[3]。與Apoe^?/?小鼠相比，高脂血癥Acta2^R149C/+Apoe^?/?鼠的AS斑塊負(fù)荷增加了2.5倍，血脂水平?jīng)]有差異。在細(xì)胞水平上，R149C α-肌動(dòng)蛋白的錯(cuò)誤折疊激活了熱休克因子1，該因子通過增加HMG-CoA還原酶(HMG-CoAR)的表達(dá)和活性來增加內(nèi)源性膽固醇生物合成和細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平(圖3)。Acta2^R149C/+SMC中膽固醇的增加誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，并激活PERK-ATF4-KLF4信號(hào)傳導(dǎo)，以在缺乏外源性膽固醇的情況下驅(qū)動(dòng)AS相關(guān)的表型調(diào)節(jié)，而WT細(xì)胞需要更高水平的外源性膽固醇來驅(qū)動(dòng)表型調(diào)節(jié)。這些數(shù)據(jù)確定了平滑肌特異性收縮蛋白中的致病性錯(cuò)義變體易患AS的機(jī)制，強(qiáng)調(diào)了細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平升高在驅(qū)動(dòng)SMC表型調(diào)節(jié)和AS斑塊負(fù)荷中的作用。

參考文獻(xiàn)

[1]Cui K, Gao X, Wang B, et al. Epsin Nanotherapy Regulates Cholesterol Transport to Fortify Atheroma Regression. Circ Res. 2023;132(1):e22-e42. (IF=20.1)

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[3]Kaw K, Chattopadhyay A, Guan P, et al. Smooth muscle α-actin missense variant promotes atherosclerosis through modulation of intracellular cholesterol in smooth muscle cells. Eur Heart J. 2023;44(29):2713-2726. (IF=39.3)

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