2023年11月13日，山東大學(xué)孫金鵬教授團(tuán)隊(duì)、楊帆教授團(tuán)隊(duì)，聯(lián)合四川大學(xué)邵振華團(tuán)隊(duì)、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院李乾團(tuán)隊(duì)和山東第一醫(yī)科大學(xué)王越團(tuán)隊(duì)，在《Cell》期刊發(fā)表了題為：Structural and signaling mechanisms of TAAR1 enabled preferential agonist design 的研究論文。

該研究系統(tǒng)分析了不同內(nèi)源性胺類和SEP-363856激活TAAR1多種G蛋白信號(hào)的特征，解析了不同胺類激活TAAR1-Gs/Gq通路的分子機(jī)制和藥理學(xué)特征，進(jìn)而成功開發(fā)出同時(shí)具有Gs和Gq雙重激活活性的TAAR1小分子激動(dòng)劑——ZH8651，并在小鼠模型中驗(yàn)證了其改善精神分裂的作用。該研究為靶向TAAR1治療精神分裂癥的候選化合物設(shè)計(jì)及藥物開發(fā)改造提供了重要參考。該團(tuán)隊(duì)經(jīng)過研究：

1、明確了多種內(nèi)源性胺類代謝物（EAM）激活TAAR1下游信號(hào)的通路多樣性及其在精神分裂癥中的作用。

2、解析了EAM和臨床三期藥物SEP激活m/hTAAR1-Gs/Gq的分子機(jī)制。

3、闡明了TAAR1偶聯(lián)Gs和Gq兩種不同信號(hào)通路的關(guān)鍵氨基酸和信號(hào)傳遞途徑。

4、開發(fā)了靶向TAAR1的Gs偶聯(lián)、Gq偶聯(lián)以及Gs/Gq雙偶聯(lián)的高親和力激動(dòng)劑，并驗(yàn)證了其緩解精神分裂癥的作用。

總的來說，該研究應(yīng)用基于結(jié)構(gòu)的虛擬篩選和候選化合物設(shè)計(jì)，開發(fā)出一種有效的TAAR1雙激動(dòng)劑，在MK -801誘導(dǎo)的精神分裂癥樣小鼠模型中表現(xiàn)出治療潛力，為靶向TAAR1開發(fā)抗精神疾病藥物先導(dǎo)化合物提供了線索。