自1982年發(fā)現Wnt家族的第一個成員以來，對Wnt信號傳導的研究一直在穩(wěn)步增加。Wnt信號通路包括非經典通路和經典通路。非經典Wnt途徑獨立于β-連環(huán)蛋白-T細胞因子/淋巴增強因子結合因子(TCF/LEF)。經典的Wnt途徑，也稱為Wnt/β-連環(huán)蛋白途徑，涉及β-連環(huán)素的核轉位和通過TCF/LEF轉錄因子激活靶基因。經典Wnt通路主要控制細胞增殖，而非經典Wnt途徑調節(jié)細胞極性和遷移，兩個主要通路形成相互調節(jié)的網絡。Wnt/β-catenin信號通路對于胚胎發(fā)育和成人組織穩(wěn)態(tài)再生是必要的。該通路的異常調節(jié)與不同的疾病密切相關，這表明Wnt/β-catenin信號通路是一個有吸引力的疾病治療靶點。

1. Wnt信號通路與腸道干細胞

干細胞的再生潛力取決于來自干細胞生態(tài)位的微環(huán)境線索。在腸道中，上皮和間充質Wnt信號是負責腸干細胞(ISC)功能的分子環(huán)境的中心部分。Wnt信號的短暫增加促進損傷后或炎癥性腸病中的再生，而該途徑的組成性激活導致結直腸癌癌癥。美國加利福尼亞大學口腔科學系和顱面生物學項目Ophir D. Klein團隊報道了在Wnt信號增加的背景下，Discs larg 1(Dlg1)是ISC生存所必需的蛋白^[1]。RNA測序(RNA-seq)和遺傳小鼠模型表明，DLG1調節(jié)細胞對增加的經典Wnt配體的反應。這是通過Arhgap31的轉錄調節(jié)發(fā)生的，Arhgap是一種GTP酶激活蛋白，使CDC42失活，CDC42是非經典Wnt途徑的效應子。這些發(fā)現揭示了ISC在Wnt依賴性再生過程中所依賴的經典Wnt配體和非經典Wnt途徑之間先前未被充分重視的串擾(圖1)。

2. Wnt信號通路與肺癌轉分化

Lkb1缺乏使Kras突變型肺癌具有很強的可塑性和腺向鱗狀轉分化(AST)的潛力。然而，Lkb1缺乏如何動態(tài)調節(jié)AST在很大程度上仍是未知的。中國科學院CAS分子細胞科學卓越中心Hongbin Ji團隊利用經典AST小鼠模型(Kras^LSL-G12D/+;Lkb1^flox/flox, KL)，通過動態(tài)網絡生物標志物(DNB)綜合分析了肺腫瘤不同階段的時間轉錄組動力學，并確定了活性氧(ROS)通過其下游效應物FOXO3A過度積累突然抑制Wnt信號的臨界點^[2]。使用兩種不同的Ctnnb1條件敲除小鼠株對Wnt途徑的雙向遺傳擾動證實了其在AST負調控中的重要作用。在臨界點之前而不是之后Wnt通路的藥理學激活抑制了鱗狀細胞的轉分化，突出了AST在越過臨界點后的不可逆性。通過對小鼠和人類腫瘤的轉錄組學比較分析，他們發(fā)現腺癌和鱗狀細胞癌的譜系特異性轉錄因子(TF)形成了一個“陰陽”對抗網絡。Wnt途徑的失活優(yōu)先抑制腺瘤譜系TF網絡，從而破壞“陰陽”穩(wěn)態(tài)，向鱗狀譜系傾斜，而NKX2-1(一種腺瘤譜系TF)的異位表達顯著抑制了Wnt途徑失活加速的表型轉變(圖2)。這項研究確定了AST的臨界點，并強調了ROS-Wnt軸在AST臨界點動態(tài)協調腺和鱗狀細胞特異性TF網絡之間的穩(wěn)態(tài)中的重要作用。

3. Wnt信號通路與心臟重塑

右心室(RV)適應壓力增加后負荷的能力決定了肺動脈高壓(PAH)患者的生存率。目前，除了心臟/肺移植外，沒有任何特定的治療方法可以預防RV衰竭。德國馬克斯·普朗克心肺研究所Soni Savai Pullamsetti團隊采用分子、生化和藥理學方法，在體外和體內研究Wnt信號在RV重塑中的作用^[3]。Wnt/β-catenin信號分子在PAH患者和RV超載動物模型中上調。Wnt/β-catenin信號的激活通過FOSL1和FOSL2的轉錄激活導致RV重塑。基因抑制β-catenin、FOSL1/2或WNT3A刺激RV成纖維細胞可顯著降低膠原合成和其他重塑基因。使用PORCN抑制劑，LGKK-974對Wnt信號進行藥理學抑制，可減輕纖維化和心臟肥厚，從而改善肺動脈束帶和單羅塔林誘導的RV過載的RV功能(圖3)。這項研究強調Wnt信號在RV衰竭中的作用，其抑制可能為RV功能惡化的PAH患者提供一種潛在的治療策略。

4. Wnt信號通路與脂肪組織發(fā)育

間充質干/祖細胞在整個生命周期中對組織發(fā)育和修復至關重要，但它們如何在慢性分化壓力下維持尚不清楚。使用人類祖細胞的單細胞轉錄組學，美國馬薩諸塞大學陳氏醫(yī)學院分子醫(yī)學項目Silvia Corvera團隊發(fā)現脂肪分化刺激引發(fā)兩個細胞軌跡：一個軌跡導致分化的脂肪細胞命運，但另一個軌跡產生了一個細胞庫，可以恢復增殖能力和分化為多個譜系的能力^[4]。這種多能細胞池通過結構、細胞外基質蛋白基因的表達和Wnt靶基因的表達來表征。功能研究表明，細胞在這兩個軌跡中的相對分布是由典型的Wnt信號控制的(圖4)。局部Wnt水平可能決定脂肪組織分布的個體變化及其增生或肥大的傾向，其與代謝性疾病風險相關。這項研究發(fā)現了一種由Wnt信號驅動的脂肪細胞祖細胞庫維持機制，將有助于解析在不同儲存和不同生理狀態(tài)下脂肪組織發(fā)育的不同階段運作的機制。

 參考文獻

[1]Castillo-Azofeifa D, Wald T, Reyes EA, et al. A DLG1-ARHGAP31-CDC42 axis is essential for the intestinal stem cell response to fluctuating niche Wnt signaling. Cell Stem Cell. 2023;30(2):188-206.e6. (IF=23.9)

[2]Fang Z, Han X, Chen Y, et al. Oxidative stress-triggered Wnt signaling perturbation characterizes the tipping point of lung adeno-to-squamous transdifferentiation. Signal Transduct Target Ther. 2023;8(1):16. (IF=39.3)

[3]Nayakanti SR, Friedrich A, Sarode P, et al. Targeting Wnt-?-Catenin-FOSL Signaling Ameliorates Right Ventricular Remodeling. Circ Res. 2023;132(11):1468-1485. (IF=20.1)

[4]Yang Loureiro Z, Joyce S, DeSouza T, et al. Wnt signaling preserves progenitor cell multipotency during adipose tissue development. Nat Metab. 2023;5(6):1014-1028. (IF=20.8)

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