抑郁癥影響著全球約10%的人口，是導(dǎo)致殘疾和自殺的主要原因。抑郁癥狀的核心特征包括情緒低落，對活動的興趣或愉悅度下降，注意力不集中，過度內(nèi)疚或自我價值感低下，食欲和體重變化，失眠或嗜睡，疲勞，認(rèn)知障礙以及自殺念頭。抑郁癥是社會、心理和生物因素綜合作用的結(jié)果。在生活中經(jīng)歷過不良事件（失業(yè)、喪親、創(chuàng)傷事件）的人更容易患抑郁癥。抑郁癥反過來可以導(dǎo)致更大的壓力和功能障礙，影響患者的生活并加劇抑郁癥狀。目前對確診抑郁癥的患者的治療重點(diǎn)包括抗抑郁藥和心理治療師。雖然抗抑郁藥通常比安慰劑更有效，但一些證據(jù)表明，只有大約一半服用抗抑郁藥的人達(dá)到了臨床顯著的反應(yīng)。因此，迫切需要新的、更有效的抑郁癥治療方法。

1. 氯胺酮通過外側(cè)韁核中NMDAR捕獲發(fā)揮持續(xù)抗抑郁作用

氯胺酮的兩個特點(diǎn)使其成為一種有吸引力的治療抑郁癥的藥物，即它的快速起效和持續(xù)的活性。與氯胺酮的快速作用相比，其持續(xù)抗抑郁作用的機(jī)制尚不清楚。浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第四醫(yī)院國際醫(yī)學(xué)院精神科Hailan Hu團(tuán)隊證明了單次全身注射后，氯胺酮繼續(xù)抑制爆發(fā)放電并阻斷外側(cè)韁核(LHb)的N-甲基-d-天冬氨酸受體(NMDAR)長達(dá)24小時^[1]。NMDAR的這種長期抑制不是由于內(nèi)吞作用，而是取決于氯胺酮在NMDAR中的使用依賴性捕獲。通過激活LHb并在不同血漿氯胺酮濃度下打開局部NMDAR，利用氯胺酮與NMDAR相互作用的動態(tài)平衡，能夠縮短或延長氯胺酮體內(nèi)的抗抑郁作用(圖1)。這些結(jié)果為氯胺酮持續(xù)抗抑郁作用的因果機(jī)制提供了新的見解?；诼劝吠cNMDAR相互作用的生物物理特性調(diào)節(jié)氯胺酮作用持續(xù)時間的能力為氯胺酮的治療應(yīng)用開辟了新的機(jī)會。

2. 致幻劑通過直接結(jié)合BDNF受體TrkB促進(jìn)可塑性

致幻劑產(chǎn)生快速和持久的抗抑郁作用，并誘導(dǎo)神經(jīng)可塑性，類似于臨床批準(zhǔn)的抗抑郁藥的作用。芬蘭赫爾辛基大學(xué)神經(jīng)科學(xué)中心Eero Castrén團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)致幻劑麥角酸二乙胺(LSD)和脫磷酸裸蓋菇素直接與TrkB結(jié)合，親和力比其他抗抑郁藥高1000倍，致幻劑和抗抑郁藥與TrkB二聚體跨膜區(qū)域內(nèi)不同但部分重疊的位點(diǎn)結(jié)合^[2]。致幻劑對小鼠神經(jīng)營養(yǎng)信號、可塑性和抗抑郁樣行為的影響依賴于TrkB結(jié)合和內(nèi)源性BDNF信號的促進(jìn)，但不依賴于5-羥色胺2A受體(5-HT2A)的激活(圖2)，而LSD誘導(dǎo)的頭抽搐依賴于5-HT2A，不依賴于TrkB結(jié)合。這些數(shù)據(jù)證實(shí)TrkB是抗抑郁藥的一個常見的主要靶點(diǎn)，并且表明缺乏5-HT2A活性的高親和力TrkB陽性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑可能保留致幻劑的抗抑郁潛力而不產(chǎn)生致幻作用。

3. 嗅球驅(qū)動的伽馬振蕩減輕了嚙齒動物的抑郁樣行為缺陷

盡管對重度抑郁癥的病因仍知之甚少，但伽馬振蕩減少是一個新興的生物標(biāo)志物。匈牙利塞格德大學(xué)生理學(xué)系Antal Berényi團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)嗅球神經(jīng)元或其梨狀皮質(zhì)輸出信號的短暫功能抑制會降低嚙齒動物邊緣區(qū)域的伽馬振蕩功率，并誘導(dǎo)抑郁樣行為(圖3)^[3]。通過閉環(huán)電神經(jīng)調(diào)控增強(qiáng)伽馬振蕩從嗅球到邊緣結(jié)構(gòu)的傳輸減輕了這些行為。相反，通過反相位閉環(huán)刺激沉默伽馬傳遞會增強(qiáng)動物的抑郁樣行為。這些誘發(fā)的行為被氯胺酮治療中和，恢復(fù)邊緣伽馬振蕩功率。這些研究結(jié)果揭示了嚙齒類動物邊緣區(qū)域伽馬振蕩和抑郁樣行為之間的因果關(guān)系。干擾這些內(nèi)源性節(jié)律會影響嚙齒動物抑郁模型的行為，這提示恢復(fù)伽馬振蕩可能會緩解抑郁癥狀。

云克隆不僅可以提供多種精神疾病動物模型，包括行為絕望抑郁、慢性應(yīng)激抑郁、焦慮癥、社會失敗應(yīng)激、精神分裂癥等，涵蓋常見精神疾病研究；還可提供多個物種小膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元細(xì)胞等原代細(xì)胞產(chǎn)品和精神疾病相關(guān)指標(biāo)檢測產(chǎn)品及上述NMDAR、BDNF、TrkB、5-HT2A等相關(guān)產(chǎn)品，可助力廣大科研工作者進(jìn)行精神疾病相關(guān)研究。

參考文獻(xiàn)

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[2]Moliner R, Girych M, Brunello CA, et al. Psychedelics promote plasticity by directly binding to BDNF receptor TrkB [J]. Nat Neurosci. 2023;26(6):1032-1041. (IF=25.0)

[3]Li Q, Takeuchi Y, Wang J, et al. Reinstating olfactory bulb-derived limbic gamma oscillations alleviates depression-like behavioral deficits in rodents [J]. Neuron. 2023;111(13):2065-2075.e5. (IF=16.2)