當(dāng)聽到“疫苗”這個詞時，許多人會想到針對病毒和細(xì)菌等傳染性病原體的疫苗。而癌癥“疫苗”的想法由來已久，最初是建立在觀察到一些腫瘤在經(jīng)歷急性感染的患者中自發(fā)消退的基礎(chǔ)上的。樹突狀細(xì)胞(DC)可以獲得先天免疫反應(yīng)期間釋放的免疫原性腫瘤衍生肽，從而解釋了針對細(xì)菌產(chǎn)物的非特異性先天免疫反應(yīng)如何轉(zhuǎn)化為特異性抗腫瘤免疫反應(yīng)。因此產(chǎn)生了一種假設(shè)，即如果在充分免疫原性的情況下將腫瘤衍生的抗原(“疫苗”)遞送至免疫系統(tǒng)，由于癌細(xì)胞的優(yōu)先靶向性，將能夠?qū)崿F(xiàn)相對安全且有效的癌癥治療，并誘導(dǎo)持久的免疫力。基于這一基礎(chǔ)，癌癥疫苗在過去幾十年中一直是各種惡性腫瘤的臨床前和臨床研究的主題。近期，多篇文獻報道了癌癥疫苗相關(guān)研究，可能為相關(guān)癌癥的治療提供幫助。

1.一種為肺癌疫苗提供抗原的工程流感病毒

引發(fā)抗腫瘤免疫反應(yīng)的癌癥新抗原疫苗的開發(fā)在一定程度上受到了向腫瘤遞送新抗原的挑戰(zhàn)的阻礙。北京大學(xué)藥學(xué)院天然與仿生藥物國家重點實驗室Demin Zhou團隊在黑色素瘤模型中使用抗原卵清蛋白(OVA)，展示了一種嵌合抗原肽流感病毒(CAP-Flu)系統(tǒng)，用于將與甲型流感病毒(IAV)結(jié)合的抗原肽遞送到肺部^[1]。他們將減毒IAV與先天免疫刺激劑CpG結(jié)合(圖1)，經(jīng)鼻給藥到小鼠肺后，觀察到免疫細(xì)胞向腫瘤的浸潤增加。然后用點擊化學(xué)將OVA共價連接在IAV-CPG上。與單獨使用多肽相比，這種結(jié)構(gòu)的疫苗接種產(chǎn)生了強大的樹突狀細(xì)胞抗原攝取，特異性免疫細(xì)胞反應(yīng)和腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞的顯著增加。此外，作為一種病毒載體，CAP-Flu可以被工程化表達抗PD-L1納米體，從而進一步消除免疫抑制環(huán)境，從而協(xié)同提高抗癌效力，并延長了小鼠生存期。

2. 工程皮膚細(xì)菌誘導(dǎo)抗腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)對抗黑色素瘤

共生微生物群的某些成員在定植時引發(fā)強大的T細(xì)胞反應(yīng)。然而，定植共生菌誘導(dǎo)的T細(xì)胞的功能特性還沒有得到很好的詮釋，這限制了理解抗共生免疫并將其用于治療的能力。美國斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院微生物學(xué)和免疫學(xué)系Michael A. Fischbach團隊通過改造皮膚細(xì)菌表皮葡萄球菌來表達錨定在分泌蛋白或細(xì)胞表面蛋白上的腫瘤抗原，誘導(dǎo)出經(jīng)共生免疫程序許可但對腫瘤具有特異性的T細(xì)胞^[2]。在定植后，工程表皮葡萄球菌引發(fā)腫瘤特異性T細(xì)胞循環(huán)，浸潤局部和轉(zhuǎn)移性病變，并發(fā)揮細(xì)胞毒性活性。此外，工程表皮葡萄球菌誘導(dǎo)的T細(xì)胞可與免疫檢查點阻斷協(xié)同作用(圖2)，減緩侵襲性B16-F10黑色素瘤的進展。這些結(jié)果表明，有可能將抗原表達工程化到其他共生細(xì)菌菌株中，以引發(fā)廣泛的抗原特異性免疫細(xì)胞反應(yīng)。

3. 細(xì)胞因子武裝的DC祖細(xì)胞用于癌癥免疫治療

DC是一種抗原呈遞的髓系細(xì)胞，調(diào)節(jié)T?細(xì)胞活化、轉(zhuǎn)運和功能。用腫瘤抗原聯(lián)合單核細(xì)胞衍生DC已被廣泛測試用于癌癥的治療性疫苗，臨床結(jié)果好壞參半。瑞士洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院Michele De Palma團隊提出了一個基于小鼠或人類DC祖細(xì)胞(DCP)的細(xì)胞治療平臺，該平臺可以產(chǎn)生兩種免疫刺激細(xì)胞因子，IL-12和FLT3L^[3]。這種細(xì)胞因子武裝的DCP細(xì)胞會分化為傳統(tǒng)的1型樹突狀細(xì)胞(cDC1)并抑制腫瘤生長，而無需提前加載抗原或?qū)颊哌M行清髓處理。腫瘤反應(yīng)涉及IL-12和FLT3L之間的協(xié)同作用，并與自然殺傷細(xì)胞和T細(xì)胞的浸潤和活化、M1樣巨噬細(xì)胞編程和缺血性腫瘤壞死有關(guān)?？鼓[瘤免疫依賴于內(nèi)源性cDC1擴增和干擾素-γ信號傳導(dǎo)，但不需要CD8+T?細(xì)胞毒性。細(xì)胞因子武裝的DCP能夠提高化療、抗PD-1單抗，以及靶向GD2的CAR-T細(xì)胞療法的癌癥治療效果(圖3)，證明了其在聯(lián)合治療中的潛力。

參考文獻

[1]Ji D, Zhang Y, Sun J, et al. An engineered influenza virus to deliver antigens for lung cancer vaccination [J]. Nat Biotechnol. 2023. doi:10.1038/s41587-023-01796-7. (IF=46.9)

[2]Chen YE, Bousbaine D, Veinbachs A, et al. Engineered skin bacteria induce antitumor T cell responses against melanoma [J]. Science. 2023;380(6641):203-210. (IF=56.9)

[3]Ghasemi A, Martinez-Usatorre A, Li L, et al. Cytokine-armed dendritic cell progenitors for antigen-agnostic cancer immunotherapy [J]. Nat Cancer. 2023. doi:10.1038/s43018-023-00668-y. (IF=22.7)

云克隆不僅可提供多種腫瘤實驗動物模型，包括腫瘤移植動物模型、自發(fā)性腫瘤動物模型、誘發(fā)性腫瘤動物模型、腫瘤轉(zhuǎn)移動物模型等，涵蓋常見腫瘤研究。還具有各類癌癥檢測指標(biāo)及上述OVA、IL-12、FLT3L、IFN-γ、PD-1等相關(guān)產(chǎn)品，可助力廣大科研工作者進行腫瘤相關(guān)研究。