肝纖維化是多種肝臟疾病的交匯點，如飲酒、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、病毒性肝炎、自身免疫性肝炎和膽汁淤積性肝病。所有這些疾病因素對肝臟的共同影響是產(chǎn)生慢性炎癥，導致異常的傷口愈合反應。肝臟中纖維化反應的產(chǎn)生會導致細胞外基質(zhì)(ECM)成分的積累，促進纖維疤痕的形成。肝臟的正常結(jié)構(gòu)被纖維疤痕破壞，這會導致肝細胞損失和肝臟正常功能失調(diào)，最終導致肝功能衰竭。當肝損傷被清除時，肌成纖維細胞可能會發(fā)生凋亡和失活，因此清除肝纖維化的病因可以減緩這一過程并導致纖維化消退。盡管對肝纖維化機制有著廣泛的了解，但迄今為止尚未開發(fā)出對人類有效的抗纖維化療法。近期，多篇文獻報道了肝纖維化相關(guān)研究，可能為開發(fā)新的有效治療策略提供幫助。

1. 肝星狀細胞中的自分泌信號通路是NASH晚期纖維化的基礎(chǔ)

由肝星狀細胞(HSC)激活驅(qū)動的晚期肝纖維化影響著全球數(shù)百萬人。為了確定抗纖維化藥物靶點，美國西奈山伊坎醫(yī)學院肝病科Scott L. Friedman團隊在小鼠NASH模型中，利用單核RNA測序和組織清除，整合了晚期疾病中伴隨HSC激活的漸進式轉(zhuǎn)錄組學和形態(tài)學反應^[1]。在晚期纖維化中，他們發(fā)現(xiàn)了一個自分泌HSC信號回路，該回路由小鼠和人類NASH之間保守的68個受體-配體相互作用組成。這些預測的相互作用得到了小鼠NASH中顯著增加的星狀細胞-細胞直接接觸的平行出現(xiàn)的支持。進一步地，藥物抑制一種自分泌相互作用，NTRK3-NTF3，抑制了培養(yǎng)中的人HSC活化，并逆轉(zhuǎn)了晚期NASH小鼠纖維化(圖1)。這項研究揭示了一系列新的抗纖維化藥物靶點，可能對治療晚期纖維化具有獨特的效果。

2. 己糖激酶2通過組蛋白乳酸化介導的基因表達是HSC活化和肝纖維化所必需的

乳酸與HSC的激活有關(guān)。然而，乳酸發(fā)揮其作用的機制尚不清楚。通過RNA-seq和CUT&Tag染色質(zhì)譜分析，美國伊利諾伊大學芝加哥分校醫(yī)學院Nissim Hay團隊發(fā)現(xiàn)在活化的HSC中誘導己糖激酶2(HK2)表達是通過組蛋白乳酸化而不是組蛋白乙?；T導基因表達所必需的^[2]。通過Hk2缺失或藥物抑制乳酸生成來抑制組蛋白乳酸化會降低HSC的激活，而外源乳酸而非醋酸的補充可以恢復激活表型。HSC特異性或系統(tǒng)性的Hk2缺失在體內(nèi)抑制HSC激活和肝纖維化(圖2)。因此，對HK2的干預可能是肝纖維化的一種潛在治療策略。

3. 巨噬細胞來源的組織蛋白酶S重塑ECM促進肝纖維化

了解肝纖維化進展的分子機制對于開發(fā)新的篩查和治療策略具有重要意義。通過蛋白質(zhì)組學篩選，北京國家蛋白質(zhì)科學中心Ping Xu確定組織蛋白酶S(CTSS)上調(diào)是人類纖維化肝臟細胞外基質(zhì)重塑的中心節(jié)點^[3]。即使在早期階段，血清CTSS水平的升高也能有效地預測肝纖維化。分泌的CTSS在其C末端切割COL18A1，釋放內(nèi)皮抑素肽，該肽通過整合素a5b1信號直接結(jié)合并激活肝星狀細胞。而Ctss的基因消融通過體內(nèi)內(nèi)皮抑素的減少顯著抑制肝纖維化的發(fā)生。進一步的研究確定巨噬細胞是肝臟CTSS的主要來源，脾切除有效地減弱了纖維化肝臟中巨噬細胞的浸潤和CTSS的表達(圖3)。CTSS的藥理學抑制改善了小鼠模型中的肝纖維化進展。這些結(jié)果提示CTSS可能是肝纖維化診斷和治療的一個有希望的靶點。

4. 靶向GPR65通過抑制JNK和NF-κB通路減輕肝臟炎癥和纖維化

G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)被認為是藥物治療的有吸引力的靶點。然而，人們對GPCR如何調(diào)節(jié)肝纖維化的進展仍知之甚少。天津醫(yī)科大學基礎(chǔ)醫(yī)學院Wei Hong團隊發(fā)現(xiàn)敲除Gpr65可顯著緩解BDL和CCl4誘導的肝臟炎癥、損傷和纖維化^[4]。小鼠骨髓移植實驗進一步證明，敲除Gpr65的保護作用主要是由骨髓源性巨噬細胞介導的。GPR65過表達和應用GPR65內(nèi)源性和外源性激動劑增強了TNF-α、IL-6和TGF-β的表達和釋放，進而促進了HSC的活化和肝細胞(HC)的損傷。從機制上講，GPR65過表達、酸性pH和GPR65外源性激動劑通過Gαq-Ca²⁺-JNK/NF-κB途徑誘導TNF-α和IL-6的上調(diào)，同時通過Gαq-Ca²⁺-MLK3-MKK7-JNK途徑促進TGF-β的表達(圖4)。而GPR65的藥理學抑制可抑制體內(nèi)炎癥、HC損傷和纖維化的發(fā)展。因此，靶向GPR65可能是預防肝纖維化的有效治療策略。

參考文獻

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[2]Rho H, Terry AR, Chronis C, Hay N. Hexokinase 2-mediated gene expression via histone lactylation is required for hepatic stellate cell activation and liver fibrosis. Cell Metab. 2023;35(8):1406-1423.e8. (IF=29.0)

[3]Zuo T, Xie Q, Liu J, et al. Macrophage-Derived Cathepsin S Remodels the Extracellular Matrix to Promote Liver Fibrogenesis. Gastroenterology. 2023;165(3):746-761.e16. (IF=29.4)

[4]Zhang K, Zhang MX, Meng XX, et al. Targeting GPR65 alleviates hepatic inflammation and fibrosis by suppressing the JNK and NF-κB pathways. Mil Med Res. 2023;10(1):56. (IF=21.1)

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