鐵死亡是一種由鐵依賴性脂質(zhì)過氧化驅(qū)動的新型調(diào)節(jié)性細胞死亡方式。越來越多的證據(jù)表明鐵死亡在許多心血管疾病的發(fā)生發(fā)展過程中起著重要作用。近年來，通過研究心血管疾病的多種模型中鐵死亡調(diào)控涉及的主要代謝途徑（圖1）包括鐵代謝、谷胱甘肽（GSH）代謝以及脂質(zhì)代謝，發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)其代謝途徑可調(diào)控心肌細胞鐵死亡的發(fā)生和執(zhí)行，合理調(diào)控可有助于改善心血管疾病，靶向鐵死亡代謝途徑的調(diào)控有可能成為心血管疾病的新的治療方向。下面從這幾個方面看看鐵死亡與心血管疾病的關(guān)聯(lián)。

圖1. 鐵死亡相關(guān)代謝通路。

（圖片來自《Nature Reviews Cardiology》）

Part 1 鐵代謝

鐵是一種存在于幾乎所有生命形式中的必需微量元素，對細胞的生存至關(guān)重要，但鐵過載或缺乏都會致病。在人類中，缺鐵是最常見的營養(yǎng)不良相關(guān)疾病，鐵缺乏癥是心衰患者的常見合并癥。然而原發(fā)和繼發(fā)性的鐵過載都會通過氧化損傷導(dǎo)致心臟病，研究發(fā)現(xiàn)心肌細胞中鐵死亡也受鐵代謝途徑的調(diào)節(jié)，該途徑涉及鐵的吸收、轉(zhuǎn)運、儲存和利用。

心肌細胞中通過轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（TFR1）結(jié)合的二鐵轉(zhuǎn)鐵蛋白（TF）的內(nèi)吞作用來吸收鐵。為了維持細胞質(zhì)中的鐵水平，三價鐵可以從內(nèi)溶酶體中的TF釋放，并在前列腺六跨膜表皮抗原3（STEAP3）介導(dǎo)下還原成二價鐵，后通過人自然抗性相關(guān)巨噬細胞蛋白2（NRAMP2）輸出到細胞質(zhì)。過量的鐵要么與重肽鐵蛋白（FTH）結(jié)合，要么由膜鐵轉(zhuǎn)運蛋白（FPN）輸出，F(xiàn)PN是脊椎動物細胞中唯一已知的鐵轉(zhuǎn)出通道。此外，鐵可以通過核受體共激活因子4（NCOA4）介導(dǎo)的鐵蛋白自噬降解從FTH釋放，這一過程被稱為鐵蛋白吞噬。鐵調(diào)素（HEPC）是一種主要在肝臟中合成的肽激素，通過E3泛素蛋白連接酶（RNF217）介導(dǎo)的腸道和脾臟中的泛素化抑制FPN，從而分別調(diào)節(jié)鐵吸收和鐵循環(huán)。（圖2）

圖2. 心臟鐵代謝調(diào)節(jié)鐵死亡

（圖片來自《Nature Reviews Cardiology》）

機體通過鐵代謝維持鐵穩(wěn)態(tài)，這對于維持正常的心臟功能至關(guān)重要。越來越多的證據(jù)表明，鐵失衡是許多心血管疾病亞型的共同特征。TFR1基因敲除的小鼠會罹患嚴重的心肌病，伴有心臟缺鐵，并在生命的第二周死亡。FTH基因的心臟特異性缺失會導(dǎo)致心臟中的鐵失調(diào)和氧化應(yīng)激增加，從而導(dǎo)致鐵過載誘導(dǎo)的心臟組織損傷。在早期心肌細胞特異性缺失編碼FPN基因的小鼠中觀察到心肌細胞鐵死亡、心臟功能受損和壽命的縮短。心肌細胞中特異性HEPC的缺失會促使心臟缺鐵從而導(dǎo)致致命的心肌病。

Part 2 谷胱甘肽代謝

谷胱甘肽（GSH），具有抗氧化作用，可通過減少氧化應(yīng)激以促進機體維持正常的心血管功能。在一項基于日本人群的研究中，發(fā)現(xiàn)所有心臟病患者的血漿GSH水平均顯著低于健康對照組。在隨后的一項研究中，無癥狀和有癥狀的心臟病患者的血液中GSH水平分別降低了21%和40%。

在正常情況下，GSH作為一種強還原分子，主要用于減少細胞代謝過程中產(chǎn)生的有害脂質(zhì)氫過氧化物（LOOH）。目前，調(diào)節(jié)GSH代謝途徑的關(guān)鍵在于半胱氨酸（Cys）和谷胱甘肽過氧化酶4（GPX4）。這是因為通過阻斷Cys攝取或直接抑制GPX4來抑制GSH合成會導(dǎo)致鐵介導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物的形成和積累，促進心肌細胞鐵死亡。

GSH是由谷氨酸（Glu），半胱氨酸（Cys）和甘氨酸（Gly）組成的三肽。在這些氨基酸中，Cys是GSH合成的限速前體。大多數(shù)細胞從谷氨酸/胱氨酸反轉(zhuǎn)運系統(tǒng)X_C^?（也被稱為xCT）攝取細胞外Cys，該系統(tǒng)由溶質(zhì)載體家族3成員2（SLC3A2）和溶質(zhì)載體家族7成員11（SLC7A11）組成。 xCT以 1:1 的比例轉(zhuǎn)出細胞內(nèi)Glu和轉(zhuǎn)入細胞外胱氨酸（Cys-Cys）；然后通過消耗NADPH的還原反應(yīng)將新導(dǎo)入胞質(zhì)溶膠中的Cys-Cys轉(zhuǎn)化為Cys。在心肌細胞中選擇性過表達SLC7A11會增加細胞GSH水平并防止心臟鐵死亡，這首次證明了SLC7A11在心臟中具有抗鐵死亡作用。此外，敲除SLC7A11會加重小鼠的心臟肥大和功能障礙，這兩種情況都可以通過抑制鐵死亡來逆轉(zhuǎn)。

盡管缺乏直接證據(jù)表明鐵死亡與人類心臟病有關(guān)，但在鐵死亡代謝中相關(guān)基因（如SLC7A11和GPX4）改造的心肌細胞特異性動物疾病模型中，關(guān)于鐵死亡誘導(dǎo)劑或抑制劑的研究提供了令人信服的前臨床證據(jù)，證明GSH代謝對心臟鐵死亡具有保護作用。

Part 3 脂質(zhì)代謝

由于心臟對能量的需求非常高，特別容易受到氧化損傷，脂質(zhì)過氧化是ROS誘導(dǎo)的心臟損傷的重要原因。心臟組織具有幾種內(nèi)源性ROS的潛在來源，包括線粒體電子傳遞鏈（ETC）、NADPH氧化酶（NOX）、黃嘌呤氧化還原酶（XDH）、一氧化氮合酶（NOS）和細胞色素P450（CYP450）。此外，一些外源性因素和化學(xué)物質(zhì)會導(dǎo)致氧化損傷。源自含有PUFA的膜磷脂氧化的脂質(zhì)過氧化物的積累表明，抗氧化系統(tǒng)不能總是有效地平衡ROS的產(chǎn)生。脂質(zhì)過氧化是心臟氧化應(yīng)激最明顯的表現(xiàn)之一。親電反應(yīng)性醛，如丙二醛（MDA）、4-羥基己烯醛和4-羥基壬烯醛，是PUFA氧化的主要終產(chǎn)物，常用作脂質(zhì)過氧化的標(biāo)記物。在一項為期一年的隨訪研究中，發(fā)現(xiàn)血清MDA水平高是慢性心力衰竭患者死亡的獨立預(yù)測因素和綜合臨床終點。這些結(jié)果與之前的研究結(jié)果一致，并支持脂質(zhì)過氧化在心臟病的發(fā)展和嚴重程度中都有作用的假設(shè)。值得注意的是，脂質(zhì)過氧化通過破壞細胞膜來驅(qū)動細胞鐵死亡。脂質(zhì)過氧化物的清除可以保護心肌細胞免受脂質(zhì)過氧化誘導(dǎo)的膜結(jié)構(gòu)損傷，并抑制鐵死亡。

云克隆可提供上述研究中涉及到的心肌肥厚（CH）動物模型。

模型展示

心肌肥厚（CH）大鼠模型

        https://www.cloud-clone.com.cn/AnimalExperiments/Rat-Model-for-Cardiac-Hypertrophy-(CH)-DSI548Ra01.html

心肌肥厚（CH）小鼠模型

https://www.cloud-clone.com.cn/AnimalExperiments/Mouse-Model-for-Cardiac-Hypertrophy-(CH)-DSI548Mu02.html

云克隆還開發(fā)了上述研究中涉及到的相關(guān)靶標(biāo)產(chǎn)品的蛋白、抗體以及試劑盒產(chǎn)品。靶標(biāo)及核心貨號如下，供參考。