腎臟是人體不可缺少的器官之一，是血液的凈化器。腎臟過濾血液需要消耗大量能量，而產(chǎn)生能量的過程會(huì)消耗大量氧氣，這使腎臟細(xì)胞面臨著極大的氧化應(yīng)激風(fēng)險(xiǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激失衡是慢性腎?。–hronic Kidney Disease，CKD）的特征之一，同時(shí)氧化應(yīng)激失衡也發(fā)生在急性腎損傷（Acute Kidney Injury，AKI）中，并可觸發(fā)鐵死亡。鐵死亡會(huì)釋放損傷因子，加劇腎損傷和腎臟疾病的進(jìn)展。本文通過鐵死亡中的重要代謝途徑（圖1）探討鐵死亡與腎臟疾病的關(guān)聯(lián)。

圖1. 主要通路代謝網(wǎng)絡(luò)以及鐵死亡的調(diào)控

（圖片來至《Nature Reviews Nephropathy》）

鐵代謝

鐵代謝與腎臟疾病之間存在密切的關(guān)系。鐵是人體內(nèi)不可或缺的重要元素，參與血紅蛋白（HB）的合成、氧氣的運(yùn)輸以及多種酶的活性維持等生理過程。當(dāng)人體鐵缺乏時(shí)，不僅會(huì)影響紅細(xì)胞的生成和功能，導(dǎo)致貧血等癥狀，還可能影響腎臟的正常功能。腎功能受損會(huì)影響全身的鐵平衡，特別是在腎小管疾病中。在Fanconi綜合征的患者中，腎小管功能障礙干擾鐵的重吸收，導(dǎo)致尿鐵排泄增加，加劇腎臟疾病的發(fā)展。

鐵過載時(shí)，當(dāng)體內(nèi)鐵含量超過轉(zhuǎn)鐵蛋白的結(jié)合能力時(shí)，會(huì)導(dǎo)致非轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵（NTBI）水平上升。NTBI可能通過多種機(jī)制對(duì)機(jī)體產(chǎn)生危害，包括但不限于促進(jìn)氧化應(yīng)激、損傷細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能等。另外，NTBI水平增加時(shí)，腎病范圍的蛋白丟失減少了鐵的正常運(yùn)輸途徑，同時(shí)鐵過載增加了體內(nèi)游離鐵的量。這些因素共同作用，使得尿中鐵的水平顯著增加，加劇腎臟損傷。

鐵調(diào)素（Hepcidin）在鐵代謝中起到關(guān)鍵調(diào)控作用。在炎癥或微炎癥狀態(tài)下，Hepcidin的水平會(huì)升高，它通過與膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（FPN）結(jié)合，導(dǎo)致這些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白降解，從而阻止鐵從儲(chǔ)存部位釋放進(jìn)入血液循環(huán)。在CKD患者中，高水平的Hepcidin會(huì)使得大量鐵被留在細(xì)胞內(nèi)，無法為紅細(xì)胞生成和其他生理過程所利用，導(dǎo)致功能性鐵缺乏。這促使鐵穩(wěn)態(tài)失衡，并加劇了CKD患者的貧血狀況，導(dǎo)致紅細(xì)胞生成素（EPO）抵抗，影響其整體健康。而在AKI的情況下，Hepcidin可能具有保護(hù)作用。通過質(zhì)譜法或ELISA法測定尿Hepcidin的臨床研究表明，體外循環(huán)后尿Hepcidin水平升高與AKI發(fā)生率降低相關(guān)。與這一發(fā)現(xiàn)一致，Hepcidin缺陷小鼠在對(duì)缺血再灌注（RIRI）損傷做出反應(yīng)時(shí)發(fā)生更嚴(yán)重的AKI，而Hepcidin預(yù)處理可減輕RIRI后或?qū)B誘導(dǎo)的AKI做出反應(yīng)時(shí)小鼠的腎損傷。其保護(hù)機(jī)制尚不清楚，可能包括FPN的下調(diào)、鐵的滯留或重肽鐵蛋白（FTH）的增加。

PUFA-脂質(zhì)過氧化作用

多不飽和脂肪酸（PUFA）作為脂質(zhì)的一種，對(duì)腎臟健康尤其有益。例如，omega-3已被證實(shí)能夠改善缺血誘導(dǎo)的AKI后的腎小管功能。這可能與其抗炎、抗氧化的特性有關(guān)，有助于減輕腎臟的炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激損傷。

然而腎臟中脂質(zhì)的過度積累也是有害的。腎臟是脂質(zhì)代謝和排泄的重要器官。腎臟細(xì)胞對(duì)脂質(zhì)代謝的紊亂特別敏感，脂質(zhì)凋亡引發(fā)的細(xì)胞死亡、因缺乏谷胱甘肽過氧化酶4（GPX4）和谷胱甘肽（GSH）促使含PUFA的磷脂過度過氧化導(dǎo)致的氧化還原失衡和鐵死亡已被確定為AKI、CKD和腎小球腎炎（Glomerulonephritis）的常見細(xì)胞死亡機(jī)制。透析開始時(shí)從患者尿液中提取的腎小管上皮細(xì)胞中檢測到氧化磷脂酰乙醇胺，表明了鐵死亡的發(fā)生。有趣的是，抑制鐵死亡可改善近端腎小管可塑性和減少炎癥來促進(jìn)腎修復(fù)。

在腎臟中，磷脂過氧化是一個(gè)復(fù)雜的生物化學(xué)過程，其中脂氧合酶（LOX）和細(xì)胞色素P450還原酶等酶類起著關(guān)鍵作用。在腎毒性血清誘導(dǎo)的腎炎大鼠模型中，LOX（尤其是12LOX和15LOX）及其產(chǎn)物的廣泛表達(dá)與腎小球中的活性顯著增加有關(guān)。這表明LOX在腎臟炎癥和損傷過程中起著重要作用。此外，LOX和細(xì)胞色素P450的產(chǎn)物，如15-羥基二十碳四烯酸（15-HETE）和20-羥基二十碳四烯酸（20-HETE），在慢性腎?。–KD）進(jìn)展中具有預(yù)測價(jià)值。這些產(chǎn)物的升高可能反映了腎臟內(nèi)部磷脂過氧化和炎癥反應(yīng)的嚴(yán)重程度。

另外，在RIRI和葉酸（FA）誘導(dǎo)的AKI模型中，長鏈脂酰輔酶A合成酶4（ACSL4）被證明在誘導(dǎo)鐵死亡中起關(guān)鍵作用。ACSL4能夠促進(jìn)脂質(zhì)合成和鐵死亡的發(fā)生，從而加劇腎臟損傷。

硫醇代謝

硫醇代謝的改變和鐵死亡在腎臟疾病中的重要作用已被多項(xiàng)研究所證實(shí)。硫醇，特別是GSH，是細(xì)胞內(nèi)的重要抗氧化劑，對(duì)于維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。當(dāng)GSH分解代謝發(fā)生改變時(shí)，細(xì)胞的抗氧化能力可能會(huì)受到削弱，尤其是在面對(duì)各種病理性應(yīng)激源的情況下。這些應(yīng)激源可能包括RIRI損傷、藥物毒性、感染等，它們都會(huì)增加腎臟細(xì)胞的氧化應(yīng)激壓力。在抗氧化機(jī)制受損的情況下，腎臟細(xì)胞可能更容易受到損傷，從而加速腎臟疾病的進(jìn)展。二肽酶1（DPEP1）表達(dá)增加可能通過加速GSH耗竭或影響細(xì)胞內(nèi)鐵穩(wěn)態(tài)來促進(jìn)鐵死亡，從而參與AKI的發(fā)生發(fā)展。GPX4在細(xì)胞抵抗鐵死亡過程中起著關(guān)鍵作用。GPX4是細(xì)胞內(nèi)抵抗氧化應(yīng)激的重要酶之一，特別是能夠還原脂質(zhì)過氧化物，從而防止細(xì)胞膜受到氧化損傷。因此，抑制GPX4活性可以有效地誘導(dǎo)腎臟鐵死亡。有趣的是，在成年小鼠中，GPX4的全面缺失導(dǎo)致的死亡，直接原因是腎功能的喪失，這進(jìn)一步證明了GPX4在防止腎臟鐵死亡中的關(guān)鍵作用。腎臟組織在GPX4失活后對(duì)鐵死亡的敏感性增加，可能是由于腎臟的生理功能和細(xì)胞結(jié)構(gòu)特點(diǎn)使其更容易受到氧化應(yīng)激和鐵離子的影響。這也進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了GPX4在保護(hù)腎臟免受鐵死亡損害中的重要作用。

總的來說，鐵死亡與腎臟疾病之間存在密切的聯(lián)系。了解這種關(guān)系有助于我們更好地理解腎臟疾病的發(fā)病機(jī)制，找到相應(yīng)的治療方案。

云克隆可提供上述研究中涉及到的腎缺血再灌注損傷（RIRI）動(dòng)物模型。

腎缺血再灌注損傷（RIRI）大鼠模型

https://www.cloud-clone.com.cn/AnimalExperiments/Rat-Model-for-Renal-Ischemia-DSI529Ra01.html

圖2. 大鼠腎缺血再灌注手術(shù)

腎缺血再灌注損傷（RIRI）小鼠模型

https://www.cloud-clone.com.cn/AnimalExperiments/Mouse-Model-for-Renal-Ischemia-DSI529Mu01.html

圖3. 小鼠腎缺血再灌注手術(shù)

云克隆還開發(fā)了上述研究中涉及到的相關(guān)靶標(biāo)產(chǎn)品的蛋白、抗體以及試劑盒產(chǎn)品。靶標(biāo)及核心貨號(hào)如下，供參考。