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細(xì)胞微囊泡——外泌體

2024-05-30

外泌體是一種直徑為30至150nm的膜分泌型囊泡狀結(jié)構(gòu)，其拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)與細(xì)胞類似，并富含特定的蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、核酸和多糖復(fù)合物。這些微小的細(xì)胞器由幾乎所有類型的細(xì)胞產(chǎn)生并釋放，自然存在于多種體液中，如腦脊液、唾液、肺泡灌洗液、乳汁、尿液和血液等。

外泌體的生成過程是通過細(xì)胞膜上的出芽方式進(jìn)行的，其中含有一系列與細(xì)胞膜密切相關(guān)的高階寡聚蛋白復(fù)合物，展現(xiàn)出顯著的分子異質(zhì)性。這一過程不僅是蛋白質(zhì)質(zhì)量控制的重要機(jī)制，而且外泌體在釋放到細(xì)胞外后，具備多重生物活性，如重塑細(xì)胞外基質(zhì)、向其他細(xì)胞傳遞信號(hào)和分子等。這種細(xì)胞間的囊泡運(yùn)輸途徑在人類健康和疾病的多個(gè)領(lǐng)域都發(fā)揮著關(guān)鍵作用，包括發(fā)育、免疫響應(yīng)、組織穩(wěn)態(tài)維持、癌癥發(fā)展和神經(jīng)退行性疾病。基于外泌體的這些獨(dú)特特性和功能，當(dāng)前正被積極研究并開發(fā)為多種疾病模型的治療劑，預(yù)示著其在未來醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的廣闊應(yīng)用前景。

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圖1. 外泌體系統(tǒng)

（圖片來自《Science》）

外泌體發(fā)展史

外泌體首次于1983年在綿羊網(wǎng)織紅細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)，后于1987年被Johnstone命名為“Exosome”。隨后多年不斷發(fā)現(xiàn)外泌體存在于一系列細(xì)胞類型中。2007年發(fā)現(xiàn)細(xì)胞之間可以通過外泌體中的RNA來交換遺傳物質(zhì)，這一發(fā)現(xiàn)揭示了外泌體在細(xì)胞間通訊中的重要作用，為后續(xù)的深入研究奠定了基礎(chǔ)。2013年，細(xì)胞內(nèi)部囊泡（外泌體等）運(yùn)輸調(diào)控機(jī)制獲“諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)”，使外泌體的研究達(dá)到全新的高度。隨著研究的深入，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)外泌體在白血病和心肌缺血等疾病的治療中發(fā)揮著重要作用。這為這些疾病的治療提供了新的思路和方法。自2016年至今，外泌體在靶向給藥、癌癥診斷及治療等生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域得到了廣泛的研究。

外泌體的生物發(fā)生

外泌體從核內(nèi)體和質(zhì)膜中萌發(fā)。外泌體的生物發(fā)生有幾種模式：（1）細(xì)胞質(zhì)膜內(nèi)陷，形成包裹細(xì)胞外成分和細(xì)胞質(zhì)膜蛋白的早期內(nèi)涵體（ESEs），這些ESEs可以與其他細(xì)胞器發(fā)生物質(zhì)交換，或者不同ESEs之間融合形成晚期內(nèi)涵體（LSEs），進(jìn)一步形成細(xì)胞內(nèi)多膜體（MVBs）。MVBs通過與質(zhì)膜融合，釋放外泌體；（2）外泌體囊泡由細(xì)胞質(zhì)膜直接出芽，立即釋放；（3）某些類型的細(xì)胞含有質(zhì)膜的深層內(nèi)陷。這些胞內(nèi)質(zhì)膜連接室（IPMCs）通過頸部與細(xì)胞外環(huán)境連續(xù)，頸部允許細(xì)胞外緩沖液和小分子探針自由通過，但阻止囊泡的流出，使其成為囊泡積聚的儲(chǔ)存器。隨后IPMCs頸部解除限制，外泌體得以釋放。

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圖2. 外泌體的生物發(fā)生

（圖片來自《Annual Review of Biochemistry》）

外泌體內(nèi)含物種類

1）外泌體蛋白

外泌體含有廣泛的跨膜蛋白、脂質(zhì)錨定膜蛋白、外周相關(guān)膜蛋白和外泌體管腔的可溶性蛋白。其中，四聯(lián)蛋白（CD81、CD82、CD37和CD63）在外泌體中高度富集，而一般的血漿和溶酶體膜蛋白則不富集。CD81、CD63和CD9等膜蛋白是最常用的外泌體標(biāo)記蛋白。四聯(lián)蛋白本身不含催化活性，而是促進(jìn)其他膜蛋白的運(yùn)輸、功能、穩(wěn)定性和寡聚化。外泌體中存在許多與四聯(lián)蛋白相關(guān)的伴侶蛋白，包括主要的MHC-相容性復(fù)合體（MHC）II類蛋白、免疫球蛋白超家族成員8（IGSF8）、細(xì)胞間粘附分子-1（ICAM-1）等，說明這些四聯(lián)蛋白可能介導(dǎo)外泌體包含的其他蛋白的功能。外泌體是一個(gè)高度異質(zhì)性的群體，具有獨(dú)特的誘導(dǎo)復(fù)雜生物學(xué)反應(yīng)的能力，其異質(zhì)性主要由外泌體蛋白決定。例如，抗原呈遞細(xì)胞分泌的外泌體含有高水平的MHC II類蛋白和共刺激蛋白，而其他細(xì)胞類型釋放的外泌體缺乏這些蛋白。

2）外泌體脂質(zhì)

外泌體的最外表面由附著在表面蛋白質(zhì)上的聚糖冠層和某些外小葉脂質(zhì)組成。在這個(gè)聚糖冠層下，外泌體膜含有磷脂酰膽堿（PC）、磷脂酰絲氨酸（PS）、磷脂酰乙醇胺（PE）、磷脂酰肌醇（PI）、磷脂酸（PA）、膽固醇、神經(jīng)酰胺、鞘磷脂、鞘脂和一些低豐富度的脂類。純化外泌體的總脂質(zhì)濃度與血漿和其他細(xì)胞膜的脂質(zhì)濃度不同，這些差異可能為外泌體的生物發(fā)生機(jī)制提供線索。

3）外泌體RNA

外泌體含有RNA并能以功能形式將這些細(xì)胞外RNA（exRNA）轉(zhuǎn)移到其他細(xì)胞和組織。相對(duì)于細(xì)胞RNA，外泌體RNA只富集特定的RNA種類，如小的非編碼RNA（ncRNAs），包括核小RNA（snRNAs）、miRNAs、轉(zhuǎn)移RNA（tRNAs）、重復(fù)原件RNAs和碎片RNA等。特定的RNA亞群結(jié)合不同的靶向RNA結(jié)合蛋白發(fā)揮作用。

4）外泌體DNA

外泌體含有DNA，包括單鏈DNA、雙鏈DNA、基因組DNA、線粒體DNA，甚至逆轉(zhuǎn)錄的互補(bǔ)DNA。基于外泌體的DNA分泌可能有助于炎癥調(diào)節(jié)中的DNA質(zhì)量控制，從而可能成為癌癥，病毒感染或化療耐藥性的有用標(biāo)記。

外泌體的作用和研究前景

外泌體可作為細(xì)胞之間物質(zhì)和信號(hào)通訊的途徑，在疾病研究中外泌體是一種理想的藥物遞送系統(tǒng)，具有多種優(yōu)點(diǎn)，如：免疫原性低、穩(wěn)定性好和靶向能力強(qiáng)等。外泌體不具有細(xì)胞和器官的復(fù)雜性，使其免疫原性較低。同時(shí)，與單個(gè)蛋白質(zhì)或小分子不同，外泌體含有異質(zhì)分子，可確保外泌體在人體內(nèi)的良好生物分布、藥代動(dòng)力學(xué)和細(xì)胞攝取，更容易用于治療。外泌體作為各種治療藥物的載體，能有效保護(hù)治療藥物在體內(nèi)的完整性，極大地提高藥物的生物利用度，減少藥物的毒副作用，最大限度地提高藥物的抗腫瘤效率。

總之，外泌體在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有極大的治療和診斷潛力，對(duì)其性能和生物學(xué)功能的研究將開發(fā)出無限的應(yīng)用前景。

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