維生素D常被用作補(bǔ)充劑促進(jìn)鈣的吸收。維生素D在免疫調(diào)節(jié)和抗腫瘤中的作用已經(jīng)被提出。在該研究中，報(bào)道了維生素D供應(yīng)增加的小鼠對(duì)可移植腫瘤表現(xiàn)出更大的抵御性，研究結(jié)果表明，維生素D、微生物共生群落和對(duì)癌癥的免疫反應(yīng)之間存在著以前未被重視的聯(lián)系。總的來說，該研究強(qiáng)調(diào)了維生素D水平是癌癥免疫和免疫治療成功的潛在決定因素。這就是近期發(fā)表在《Science》上的題為“Vitamin D regulates microbiome-dependent cancer immunity”的研究。

維生素D在免疫調(diào)節(jié)和形成共生微生物群落方面起著重要作用。在之前的研究中發(fā)現(xiàn)維生素D減少癌細(xì)胞增殖，促進(jìn)凋亡，減少血管生成，并抑制癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞的致瘤活性。較高水平或增加膳食維生素D攝入量與結(jié)直腸、乳腺癌、前列腺和胰腺腫瘤發(fā)病率較低和癌癥死亡率降低相關(guān)。然而，維生素D在多大程度上影響了癌癥的發(fā)展，及是否涉及到免疫系統(tǒng)和微生物群，目前尚不清楚。這篇文章的研究思路如下：

1. Gc^?/?小鼠呈現(xiàn)免疫依賴的移植瘤抵抗

維生素D及其25-OHD和1,25-(OH)₂D代謝物（統(tǒng)稱為VitD）與血液載體蛋白群特異性成分（Gc）球蛋白結(jié)合，也稱為維生素D結(jié)合蛋白。研究團(tuán)隊(duì)測(cè)試Gc是否像分泌凝膠蛋白（sGsn）一樣可作為抗癌免疫的屏障，sGsn是一種在血漿中循環(huán)，由腫瘤細(xì)胞分泌，它切斷F-actin，阻斷DNGR-1配體的結(jié)合，抑制抗癌免疫和免疫原性抗癌治療的療效。用5555 Braf^V600E黑色素瘤細(xì)胞系制備移植瘤模型，發(fā)現(xiàn)Gc^?/?小鼠相對(duì)于Gc^+/+小鼠可明顯抵抗5555 Braf^V600E黑色素瘤細(xì)胞系腫瘤體積，并顯示出更多的CD4⁺和CD8⁺ T細(xì)胞積累。與sGsn^?/?小鼠一樣，Gc^?/?小鼠對(duì)可移植腫瘤表現(xiàn)出增強(qiáng)的CD8⁺ T細(xì)胞依賴性抵抗，對(duì)檢查點(diǎn)（如：PD-1、CTLA-4）封鎖免疫治療表現(xiàn)出優(yōu)越的反應(yīng)。

圖1. Gc^?/?小鼠呈現(xiàn)免疫依賴的移植瘤抵抗

（圖片源自《Science》）

2. Gc^?/?改變腸道微生物群增加VitD3依賴的抗癌免疫

為了控制Gc^?/?和Gc^+/+小鼠之間可能存在的微生物群差異，研究人員在同一籠子里的Gc^?/?和Gc^+/+同窩小鼠中重復(fù)實(shí)驗(yàn)，Gc^+/+小鼠獲得其Gc^?/?小鼠的抗腫瘤作用。為了確認(rèn)對(duì)移植瘤的抗腫瘤作用是否是免疫依賴性的，研究人員測(cè)試了不同的敲除小鼠（免疫缺陷鼠），包括Rag1^-/-鼠、Ifngr^-/-鼠、Batf3^-/-鼠、Ifnar^-/-鼠、Myd88^-/-鼠，發(fā)現(xiàn)固有免疫和后天免疫均能增強(qiáng)Gc^?/?小鼠微生物群的抗腫瘤作用。為了檢測(cè)Gc^?/?是否以VitD依賴的方式增強(qiáng)抗癌免疫，對(duì)照鼠和Gc^?/?小鼠接受VitD3缺乏的飲食，VitD3缺乏可完全消除Gc^?/?的抗腫瘤能力。

圖2. Gc^?/?改變腸道微生物群增加VitD依賴的抗癌免疫

3. 體內(nèi)VitD水平的增加改變腸道微生物群并有利于增強(qiáng)抗癌免疫

所有給予高VitD3飲食的免疫缺陷小鼠的糞便能夠誘導(dǎo)對(duì)照小鼠產(chǎn)生更大的腫瘤抗性。這些數(shù)據(jù)表明，高VitD水平改變微生物群的能力在很大程度上獨(dú)立于免疫系統(tǒng)。為了直接評(píng)估維生素D受體（VDR）在腸上皮細(xì)胞（IECs）中的重要性，我們將VDR^fl/fl小鼠與Villin^Cre小鼠雜交，獲得IECs中缺乏VDR表達(dá)的子代鼠，即VDR^△IEC小鼠。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，高VitD3飲食并不能增加同窩VDR^△IEC小鼠的腫瘤抗性，并與對(duì)照小鼠不同，高VitD3飲食的VDR^△IEC小鼠的腸道微生物不再能夠增強(qiáng)移植瘤的腫瘤抗性。這些數(shù)據(jù)表明，VitD通過IECs發(fā)揮作用，有利于腸道微生物群增加免疫介導(dǎo)的癌癥控制。

圖3. 體內(nèi)VitD水平通過IECs增加免疫介導(dǎo)的癌癥控制

4. B. fragilis菌以依賴于VitD方式發(fā)揮抗腫瘤作用

為了尋找微生物組中與VitD相關(guān)的改變，研究人員對(duì)小鼠糞便樣本進(jìn)行了鳥槍宏基因組分析，通過控制飲食或基因型改變VitD水平，結(jié)合并比較三個(gè)不同的meta分析，最終識(shí)別出62個(gè)基因產(chǎn)物和兩個(gè)微生物類群（B. fragilis和Prevotella brevis）始終受到VitD的控制。接下來評(píng)估這兩種細(xì)菌是否會(huì)以VitD依賴的方式發(fā)揮抗腫瘤作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)P. brevis菌并沒有增加抗腫瘤作用，而B. fragilis菌以一種需要VitD的未知機(jī)制增強(qiáng)小鼠的抗腫瘤作用。

圖4. B. fragilis菌以依賴于VitD方式發(fā)揮抗腫瘤作用

5. 體內(nèi)VitD水平與抗癌能力相關(guān)

研究人員使用來自癌癥基因組圖譜（TCGA）收集的數(shù)據(jù)檢測(cè)了不同癌癥中VitD-VDR標(biāo)志在不同癌癥中的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)對(duì)皮膚癌（n=460例）、肉瘤（n=259例）、肝癌細(xì)胞癌（n=370例）、乳腺癌（n=1092例）和前列腺腺癌（n=497例）的分析顯示VitD-VDR特征的低表達(dá)與較差的生存率相關(guān)。研究人員將VitD誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄本與已經(jīng)發(fā)生皮膚癌患者的預(yù)后相關(guān)聯(lián)。值得注意的是，與臨床前小鼠模型一致，發(fā)現(xiàn)低水平的25-OHD血清測(cè)量值，這項(xiàng)分析強(qiáng)調(diào)，低VitD血清水平可能是人類癌癥發(fā)展的一個(gè)潛在危險(xiǎn)因素。

圖5. 體內(nèi)VitD水平與抗癌能力相關(guān)

綜上，VitD水平的增加促進(jìn)IECs調(diào)節(jié)腸道微生物群，進(jìn)而增強(qiáng)抗癌免疫。在人體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)高VitD水平與較低的癌癥發(fā)病率相關(guān)，VitD可以調(diào)節(jié)微生物組和抗癌免疫，具有廣闊的臨床和公共衛(wèi)生應(yīng)用前景。

云克隆開發(fā)了上述研究中涉及到的相關(guān)靶標(biāo)的蛋白、抗體以及試劑盒產(chǎn)品。靶標(biāo)及核心貨號(hào)如下，供參考：