盡管細(xì)胞凋亡可以作為致病介質(zhì)的概念在心血管醫(yī)學(xué)中比在其他醫(yī)學(xué)領(lǐng)域來得晚一些，但在過去的幾十年里，對細(xì)胞凋亡在心臟病中的作用的研究取得了爆炸性的進(jìn)展。在各種心血管疾病中，心肌梗死尤其值得注意，因?yàn)槠渌劳雎屎桶l(fā)病率都很高。在心肌梗死的所有階段，心臟中都檢測到了細(xì)胞凋亡，這表明細(xì)胞凋亡可能是急性缺血階段大量心肌細(xì)胞死亡的原因，也是亞急性和慢性階段存活細(xì)胞逐漸喪失的原因。現(xiàn)在廣泛的研究表明，細(xì)胞凋亡在幾乎所有類型的心臟病的病理中都有重要作用，不僅是與缺血相關(guān)的疾病(缺血再灌注、心肌梗死的急性和慢性階段、缺血性心肌病和冬眠心肌)，還有其他心臟病，如擴(kuò)張型心肌病。因此，評(píng)估凋亡在心血管疾病中的作用，可能有助于開發(fā)新的治療方法抑制炎癥和慢性心血管疾病的進(jìn)展。

1. 細(xì)胞凋亡與動(dòng)脈粥樣硬化

斑塊內(nèi)出血被(IPH)認(rèn)為是斑塊進(jìn)展的主要原因，部分原因是刺激CD163⁺巨噬細(xì)胞的流入。美國馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院Aloke V. Finn團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)CD163⁺巨噬細(xì)胞通過誘導(dǎo)纖維帽內(nèi)的促凋亡內(nèi)皮細(xì)胞向間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EndMT)引起斑塊進(jìn)展^[1]。在斑塊內(nèi)出血病變、破裂切片與粥樣硬化切片中，纖維帽更薄，CD163⁺巨噬細(xì)胞積聚更大，纖維帽中CD31/FSP-1雙陽性細(xì)胞和TUNEL陽性細(xì)胞數(shù)量更多。CD163⁺巨噬細(xì)胞釋放的促炎細(xì)胞因子激活NF-κB(核因子κ β)信號(hào)傳導(dǎo)，直接調(diào)節(jié)Snail的表達(dá)，這是EndMT誘導(dǎo)過程中的一個(gè)關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。Western blot分析cleaved caspase-3和芯片分析顯示，CD163⁺巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡被激活(圖1)。此外，在動(dòng)脈粥樣硬化易發(fā)小鼠中，CD163缺失表明CD163是EndMT和斑塊進(jìn)展所必需的。這些結(jié)果表明IPH刺激的CD163⁺巨噬細(xì)胞通過在纖維帽內(nèi)誘導(dǎo)EndMT來促進(jìn)斑塊進(jìn)展，進(jìn)而導(dǎo)致這些細(xì)胞凋亡和纖維帽變薄。

                                                                                                              圖1 CD163巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)的EndMT表現(xiàn)出促凋亡表型

2. 細(xì)胞凋亡與心肌缺血/再灌注損傷

ASPP1作為p53的輔助因子在調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡方面至關(guān)重要，以促進(jìn)其在細(xì)胞核中的轉(zhuǎn)錄活性。然而，細(xì)胞質(zhì)ASPP1是否影響p53核運(yùn)輸及其在心臟病中的作用仍然未知。哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院NHC細(xì)胞移植重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室Zhenwei Pan團(tuán)隊(duì)探討了ASPP1和p53核易位的分子機(jī)制及其對心肌缺血/再灌注(I/R)損傷的影響^[2]。在正常情況下，ASPP1和p53共定位在新生小鼠心室心肌細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中，而在缺氧/復(fù)氧處理后，它們都上調(diào)并轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中。ASPP1和p53的核轉(zhuǎn)位是相互依存的，因?yàn)锳SPP1或p53的敲除會(huì)減弱另一個(gè)的核轉(zhuǎn)位。抑制importin-β1導(dǎo)致缺氧/復(fù)氧刺激下新生小鼠心室肌細(xì)胞中p53和ASPP1的細(xì)胞質(zhì)隔離。ASPP1的敲除抑制了Bax、PUMA和Noxa的表達(dá)(圖2)，這些是p53的直接凋亡相關(guān)靶點(diǎn)。心肌細(xì)胞特異性ASPP1轉(zhuǎn)基因過表達(dá)加重了I/R損傷，表現(xiàn)為梗死面積增加和心功能受損。相反，ASPP1的敲除減輕了心臟I/R損傷。此外，抑制p53顯著減弱了ASPP1在體外和體內(nèi)的促凋亡活性和有害作用。研究結(jié)果表明，干擾ASPP1的表達(dá)或ASPP1和p53之間的相互作用以阻斷其核運(yùn)輸是心臟I/R損傷的重要治療策略。

                                                                                                                圖2 ASPP1對心臟I/R損傷的調(diào)控示意圖

3. 細(xì)胞凋亡與心肌梗死

盡管醫(yī)學(xué)取得了進(jìn)步，但心肌梗死的長期治療仍然具有挑戰(zhàn)性。組織工程顯示出修復(fù)心肌梗死的希望，但植入的復(fù)雜性和不確定的結(jié)果構(gòu)成了障礙。microRNAs調(diào)節(jié)參與細(xì)胞凋亡、血管生成和心肌收縮的基因，使其在長期修復(fù)中具有重要價(jià)值。南方醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院Xiaozhong Qiu團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)心肌梗死中miR-199a-5p的表達(dá)下調(diào)^[3]。將miR-199a-5p心肌內(nèi)注射到雄性大鼠的梗死區(qū)，揭示了其對心臟的雙重保護(hù)作用。miR-199a-5p靶向AGTR1，減少心肌梗死后的早期氧化損傷，以及MARK4，MARK4影響長期心肌收縮性并增強(qiáng)心臟功能(圖3)。為了高效且特異性地將miR-199a-5p遞送至缺血心肌組織，他們使用CSTSMLKAC肽構(gòu)建P-MSN/miR199a-5p-納米顆粒。靜脈注射這些納米顆?？梢詼p少心肌損傷并保護(hù)心臟功能。這項(xiàng)研究結(jié)果表明，P-MSN/miR199a-5p納米顆粒通過增強(qiáng)收縮和抗凋亡來修復(fù)心肌梗死的有效性。

                                                                                                               圖3 miR199a-5p用于心肌梗死的長期修復(fù)

云克隆不僅可提供多種心血管系統(tǒng)疾病模型，包括動(dòng)脈粥樣硬化、心肌肥厚、心肌梗死、心律失常、心力衰竭等，涵蓋常見心血管系統(tǒng)疾病。還具有多個(gè)物種心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞、心肌細(xì)胞、心肌成纖維細(xì)胞、心包膜成纖維細(xì)胞等原代細(xì)胞產(chǎn)品和各類心血管系統(tǒng)與凋亡信號(hào)通路常用指標(biāo)及上述CD31、NF-κB、PUMA、Bax、AGTR1等相關(guān)產(chǎn)品，可助力廣大科研工作者進(jìn)行心血管系統(tǒng)疾病研究。

云克隆心血管系統(tǒng)疾病模型

云克隆心血管相關(guān)指標(biāo)

云克隆心血管相關(guān)原代細(xì)胞

參考文獻(xiàn)

[1]Mori M, Sakamoto A, Kawakami R, et al. CD163+ Macrophages Induce Endothelial-to-Mesenchymal Transition in Atheroma. Circ Res. 2024;135(2):e4-e23. (IF=16.5)

[2]Yang Y, Zhang Y, Yang J, et al. Interdependent Nuclear Co-Trafficking of ASPP1 and p53 Aggravates Cardiac Ischemia/Reperfusion Injury. Circ Res. 2023;132(2):208-222. (IF=16.5)

[3]Chen Y, Liu S, Liang Y, et al. Single dose of intravenous miR199a-5p delivery targeting ischemic heart for long-term repair of myocardial infarction. Nat Commun. 2024;15(1):5565. (IF=14.7)