細胞凋亡歷來被認為是程序性細胞死亡的唯一形式，而壞死被認為是一種不受分子事件調(diào)節(jié)的“意外”死亡類型，被認為是與凋亡完全相反的細胞死亡方式。直到壞死性凋亡的發(fā)現(xiàn)，作為一種新的程序性壞死細胞死亡形式，其機制與細胞凋亡相似，形態(tài)與壞死相似。壞死性凋亡在癌癥生物學的調(diào)節(jié)中發(fā)揮著關鍵作用，包括癌癥發(fā)生、癌癥轉(zhuǎn)移、癌癥免疫和癌癥亞型。作為細胞凋亡和壞死的結(jié)合，壞死性凋亡對癌癥具有以下雙重作用：一方面，壞死性凋亡途徑的關鍵介質(zhì)單獨或聯(lián)合被認為可以促進癌癥轉(zhuǎn)移和癌癥進展；然而，另一方面，壞死性凋亡也是一種“故障安全”機制，在細胞凋亡受損時防止腫瘤發(fā)展?？紤]到壞死性凋亡在癌癥生物學中的關鍵作用，它成為癌癥治療的新靶點。

1. 壞死性凋亡與乳腺癌

癌基因誘導的復制應激會產(chǎn)生內(nèi)源性DNA損傷，激活cGAS-STING介導的信號傳導和腫瘤抑制。然而，內(nèi)源性DNA損傷激活cGAS的確切機制仍然是個謎。美國北卡羅來納大學教堂山分校Lineberger綜合癌癥中心Gaorav P. Gupta團隊報道DNA雙鏈斷裂傳感器MRE11通過調(diào)節(jié)cGAS激活的關鍵作用抑制乳腺腫瘤的發(fā)生^[1]。他們發(fā)現(xiàn)，MRE11-RAD50-NBN復合物與核小體片段的結(jié)合對于從酸性斑塊介導的隔離中置換cGAS是必要的，這使得它能夠被dsDNA動員和激活。因此，MRE11對于cGAS在致癌應激、細胞質(zhì)dsDNA和電離輻射下的激活至關重要。此外，MRE11依賴性cGAS激活促進ZBP1-RIPK3-MLKL介導的壞死性凋亡(圖1)，這對抑制致癌增殖和乳腺腫瘤發(fā)生至關重要。人類癌癥三陰性乳腺癌中ZBP1的下調(diào)與基因組不穩(wěn)定性增加、免疫抑制和患者預后不良有關。這些發(fā)現(xiàn)證實MRE11是連接DNA損傷和cGAS激活的關鍵介質(zhì)，通過ZBP1依賴性壞死性凋亡導致腫瘤抑制。

                                                                                          圖1 MRE11介導腫瘤發(fā)生過程中cGAS和ZBP1依賴性壞死性凋亡的激活

2. 壞死性凋亡和胰腺導管腺癌

胰腺導管腺癌(PDAC)是一種毀滅性的癌癥，即使在早期，也由于遠處轉(zhuǎn)移而預后不佳。福建醫(yī)科大學勝利臨床醫(yī)學院Shi Chen團隊發(fā)現(xiàn)與非轉(zhuǎn)移性(T1M0)患者相比，早期肝轉(zhuǎn)移T期(T1M1)患者的PDAC中MLKL的表達升高，壞死性凋亡途徑增強^[2]。從機制上講，MLKL驅(qū)動的壞死性凋亡會招募巨噬細胞，增強腫瘤CD47的“不吃我”信號，并誘導巨噬細胞細胞外陷阱(MET)形成以激活CXCL8。CXCL8進一步啟動上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)，上調(diào)ICAM-1表達以促進內(nèi)皮粘附。MET還會降解細胞外基質(zhì)，最終支持PDAC肝轉(zhuǎn)移。同時，靶向壞死性凋亡和CD47可減少體內(nèi)肝轉(zhuǎn)移(圖2)。這些結(jié)果表明壞死性凋亡通過逃避免疫監(jiān)視促進PDAC轉(zhuǎn)移，并表明CD47阻斷聯(lián)合MLKL抑制劑GW806742X可能是一種有前景的新輔助免疫療法，可以克服T1M1困境，恢復根治性手術(shù)的機會。

                                                                                                        圖2 GW聯(lián)合抗CD47抑制T1M1-PDA的進展和轉(zhuǎn)移

3. 壞死性凋亡和肝癌

壞死性凋亡在驅(qū)動代謝性肝病方面起主要作用，例如酒精性和非酒精性脂肪性肝炎，這些都是肝細胞癌發(fā)展的主要原因之一。德國杜塞爾多夫大學醫(yī)院胃腸病、肝病和傳染病科Tom Luedde團隊發(fā)現(xiàn)了一種分子開關，促進肝細胞中兩種替代性壞死性凋亡信號模式之間的重編程，從根本上影響免疫反應和肝癌發(fā)生^[3]。肝細胞中伴隨的壞死體和NF-κB激活，在生理上表達低濃度的RIPK3，不會立即導致細胞死亡，而是迫使它們進入長時間的“亞致死”狀態(tài)，膜滲漏，充當分泌細胞，釋放包括CCL20和MCP-1在內(nèi)的特定趨化因子。這引發(fā)了肝細胞增殖以及原癌單核細胞衍生的巨噬細胞簇的激活，從而導致了肝癌的發(fā)生。相比之下，NF-κB信號失活的肝細胞中的壞死體激活導致壞死性凋亡的加速執(zhí)行，從而預防了炎癥和肝癌的發(fā)生(圖3)。一致地，瘤內(nèi)NF-κB壞死性凋亡特征與人類肝癌發(fā)生中的不良預后相關。因此，這些不同形式的壞死性凋亡之間的藥理學重編程可能代表一種有前途的對抗肝細胞癌的策略。

                                                                                                                  圖3 亞致死性壞死凋亡信號促進炎癥和肝癌

云克隆不僅可提供多種腫瘤實驗動物模型，包括腫瘤移植動物模型、自發(fā)性腫瘤動物模型、誘發(fā)性腫瘤動物模型、腫瘤轉(zhuǎn)移動物模型等，涵蓋常見腫瘤研究。還具有各類癌癥細胞系、癌癥檢測和壞死性凋亡相關指標及上述cGAS、STING、MRE11、RAD50、NBN、ZBP1、RIPK3、MLKL、ICAM-1、CD47、CXCL8、CCL20、MCP-1等相關產(chǎn)品，可助力廣大科研工作者進行細胞凋亡與癌癥相關研究。

相關動物模型

皮下成瘤動物模型

參考文獻

[1]Cho MG, Kumar RJ, Lin CC, et al. MRE11 liberates cGAS from nucleosome sequestration during tumorigenesis. Nature. 2024;625(7995):585-592. (IF=50.5)

[2]Liao CY, Li G, Kang FP, et al. Necroptosis enhances 'don't eat me' signal and induces macrophage extracellular traps to promote pancreatic cancer liver metastasis. Nat Commun. 2024;15(1):6043. (IF=14.7)

[3]Vucur M, Ghallab A, Schneider AT, et al. Sublethal necroptosis signaling promotes inflammation and liver cancer. Immunity. 2023;56(7):1578-1595.e8. (IF=25.5)