自噬是一種自我降解的過程，在發(fā)育的關鍵時期和對營養(yǎng)脅迫的反應中，對平衡能量來源起到關鍵作用。自噬在清除錯誤折疊或聚集的蛋白質(zhì)、清除受損的細胞器(如線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和過氧化物酶體)以及消除細胞內(nèi)病原體方面也起著關鍵作用。因此，自噬通常被認為是一種生存機制，盡管其失調(diào)與非凋亡細胞死亡有關。自噬在去除特定細胞器、核糖體和蛋白質(zhì)聚集體方面可以是非選擇性的，也可以是選擇性的。除了消除細胞內(nèi)聚集體和受損細胞器外，自噬還促進細胞衰老和細胞表面抗原呈遞，防止基因組不穩(wěn)定和壞死，使其在預防疾病如癌癥、神經(jīng)退行性變、心肌病、糖尿病、肝病、自身免疫性疾病和感染方面發(fā)揮關鍵作用。近期，多篇文章報道了自噬相關研究，可能為開發(fā)新的自噬相關藥物和療法提供幫助。

1. TEX264驅(qū)動DNA損傷的選擇性自噬，促進DNA修復和細胞存活

DNA修復和自噬是對細胞存活至關重要的不同生物過程。盡管自噬有助于維持基因組的穩(wěn)定性，但沒有證據(jù)表明它在DNA損傷的修復中起著直接作用。英國牛津大學約翰拉德克利夫醫(yī)院腫瘤科MRC Weatherall分子醫(yī)學研究所Kristijan Ramadan團隊發(fā)現(xiàn)，在脊椎動物中，溶酶體可處理拓撲異構酶1切割復合體(TOP1cc)DNA損傷^[1]。在臨床相關劑量的拓撲異構酶1抑制劑下，自噬對TOP1cc的選擇性降解指導DNA損傷修復和細胞存活。TOP1cc通過核膜的短暫改變從細胞核輸出到溶酶體，與蛋白酶體無關。從機制上講，自噬受體TEX264在DNA復制叉處充當TOP1cc傳感器，觸發(fā)p97 ATP酶對TOP1cc的處理，并以MRE11核酸酶和ATR激酶依賴的方式介導TOP1cc向溶酶體的遞送(圖1)。此外，選擇性自噬在DNA修復中具有進化保守的作用，能夠使細胞存活，保護基因組穩(wěn)定性，并與癌癥結直腸癌患者臨床相關。

                                                                                                    圖1 TEX264協(xié)調(diào)TOP1cc誘導的DNA損傷的選擇性自噬

2. Atg1/ULK復合物的代謝物傳感器亞基調(diào)節(jié)選擇性自噬

細胞將復雜的代謝信息轉(zhuǎn)化為應激適應的自噬反應。通常，多層蛋白激酶網(wǎng)絡會聚在保守的Atg1/ULK激酶復合物(AKC)上，誘導非選擇性和選擇性形式的自噬，以應對代謝變化。德國馬克斯·普朗克衰老生物學研究所，自噬和細胞衰老研究小組M. Graef團隊表明，在磷酸鹽饑餓時，代謝物傳感器Pho81通過Atg11/FIP200相互作用基序與AKC處的銜接亞基Atg11相互作用，通過其保守的磷酸代謝物傳感SPX結構域調(diào)節(jié)吞噬作用(圖2)^[2]。值得注意的是，核心AKC成分Atg13和Atg17對于磷酸鹽饑餓誘導的自噬是不必要的，這揭示了AKC的顯著組成和功能可塑性。這些數(shù)據(jù)表明，Pho81不是作為選擇性自噬受體發(fā)揮作用，而是通過促進磷酸饑餓期間對自噬至關重要的Atg1對Atg11的磷酸化來補償部分失活的Atg13。

                                                                          圖2 Pho81通過Atg11/FIP200相互作用基序與Atg11相互作用，促進自噬所需的Atg11磷酸化

3. GATOR2復合體通過抑制MiT/TFE的蛋白質(zhì)降解來維持溶酶體自噬功能

溶酶體是代謝穩(wěn)態(tài)的核心。小眼畸形bHLH-LZ轉(zhuǎn)錄因子(MiT/TFEs)家族成員MITF、TFEB和TFE3促進溶酶體和自噬基因的轉(zhuǎn)錄，并且在癌癥中常常失調(diào)。美國國立衛(wèi)生研究院尤妮斯·肯尼迪·施萊弗國家兒童健康與人類發(fā)展研究所Mary A. Lilly團隊發(fā)現(xiàn)GATOR2復合物是代謝調(diào)節(jié)因子TORC1的激活劑，通過保護MiT/TFE免受蛋白酶體降解來維持溶酶體功能^[3]。在GATOR2敲除的HeLa細胞中，MiT/TFE家族的成員被三種E3連接酶泛素化并降解，導致溶酶體功能障礙(圖3)。此外，GATOR2在胰腺導管腺癌和Xp11易位腎細胞癌中保護MiT/TFE蛋白，這兩種癌癥是由MiT/TFE過活化引起的。這些結果表明GATOR2復合物在TORC1調(diào)節(jié)和MiT/TFE蛋白保護中具有獨立作用，因此是協(xié)調(diào)細胞代謝與溶酶體自噬系統(tǒng)控制的核心。

                                                                                                             圖3 MiT/TFE轉(zhuǎn)錄因子促進自噬和溶酶體功能

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參考文獻

[1]Lascaux P, Hoslett G, Tribble S, et al. TEX264 drives selective autophagy of DNA lesions to promote DNA repair and cell survival. Cell. 2024;187(20):5698-5718.e26. (IF=45.5)

[2]Gross AS, Ghillebert R, Schuetter M, et al. A metabolite sensor subunit of the Atg1/ULK complex regulates selective autophagy. Nat Cell Biol. 2024;26(3):366-377. (IF=17.3)

[3]Yang S, Ting CY, Lilly MA. The GATOR2 complex maintains lysosomal-autophagic function by inhibiting the protein degradation of MiT/TFEs. Mol Cell. 2024;84(4):727-743.e8. (IF=14.5)